補體成分C5a受體的游離堿晶型制造技術

本文提供具有化合物1式的補體成分5a受體的游離堿晶型。本文還提供了使用本文所述的化合物1的結晶游離堿形式的藥物組合物和治療方法。法。法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】補體成分C5a受體的游離堿晶型
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求2019年11月8日提交的美國臨時申請序列號62/932652享有U.S.C
§
119(e)35項下的優先權，該申請的全部公開通過引用并入本專利技術。
[0003]關于聯邦政府資助研發的專利技術權利的聲明
[0004]不適用。
[0005]引用的“序列表”、表格或計算機程序列表附錄在光盤上提交
[0006]不適用。
[0007]專利技術背景
[0008]補體系統在免疫復合物的清除和對感染因子、外來抗原、病毒感染細胞和腫瘤細胞的免疫反應中起核心作用。補體系統的不適當或過度激活，會由于嚴重的炎癥和由此產生的組織破壞，而導致有害的甚至可能危及生命的后果。這些后果在臨床上表現為各種疾病，包括敗血性休克；心肌以及腸缺血/再灌注損傷；移植排斥；器官衰竭；腎炎；病理性炎癥；和自身免疫性疾病。
[0009]補體系統由一組通常以非活性狀態存在于血清中的蛋白質組成。補體系統的激活主要包括三種不同的途徑，即經典途徑、替代途徑和凝集素途徑(V.M.Holers，臨床免疫學：原理與實踐，編輯.R.R.Rich,莫斯比出版社；1996，363
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391)：1)經典途徑是鈣/鎂依賴性級聯反應，通常由抗原
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抗體復合物的形成激活。它還可以通過與配體復合的C反應蛋白的結合，以及包括革蘭氏陰性菌在內的許多病原體以不依賴抗體的方式激活。2)替代途徑是依賴鎂的級聯反應，其通過C3在某些易感表面(例如酵母和細菌的細胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉積和活化而被激活。3)凝集素途徑涉及甘露糖結合凝集素的初始結合和隨后的C2和C4激活，這是經典途徑所共有的(Matsushita,M.等人,實驗醫學雜志。176:1497
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1502(1992)；Suankratay,C.等人,免疫學雜志.160:3006
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3013(1998))。
[0010]補體途徑的激活產生補體蛋白的生物活性片段，例如C3a、C4a和C5a過敏毒素和C5b
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9膜攻擊復合物(MAC)，所有這些都通過影響白細胞趨化性來介導炎癥反應；激活巨噬細胞、中性粒細胞、血小板、肥大細胞和內皮細胞；并增加血管通透性、細胞溶解和組織損傷。
[0011]補體C5a是補體系統最有效的促炎介質之一。(以摩爾計，過敏性C5a肽在引發炎癥反應方面的效力是C3a的100倍。)C5a是C5的活化形式(190kD，分子量)。C5a在人血清中的含量約為80μg/ml(Kohler,P.F.等人,免疫學雜志.99:1211
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1216(1967))。它由兩條多肽鏈α和β組成，分別具有大約115 kD和75kD的分子量(Tack，B.F.等人，生物化學18：1490
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1497(1979))。C5被生物合成為單鏈前分子，在加工和分泌過程中被酶分解成雙鏈結構。裂解后，兩條鏈通過至少一個二硫鍵以及非共價相互作用連接在一起(Ooi，Y.M.等人，免疫學雜志.124：2494
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2498(1980))。
[0012]最近的研究發現了(2R，3S)
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(環戊基氨基)苯基)
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氟
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甲基苯甲酰基)
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甲基
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(三氟甲基)苯基)哌啶
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甲酰胺，化合物1可用于治療C5a介導的疾病。盡管如此，化合物1的生物相關量的有效遞送仍然具有挑戰性。
[0013][0014]因此，需要鑒定化合物1的固體形式，其可以改善重要的生物學特性，例如溶解度、溶出速率和生物利用度，并且不犧牲穩定性和效力。本公開解決了這些需求并且還提供了相關的優點。

技術實現思路

[0015]本專利技術提供了化合物1的游離堿晶型、使用其的方法以及使用化合物1的游離堿晶型制備的藥物組合物。
[0016]在一些方面，本專利技術提供的是(2R，3S)
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3)的游離堿晶型
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甲酰胺，化合物1
[0017][0018]化合物1的游離堿晶型可以使用各種技術表征，包括但不限于X射線粉末衍射(XRPD)和差示掃描量熱法(DSC)。本專利技術進一步描述了來自所列技術的相關表征特征。
[0019]附圖簡要說明
[0020]圖1顯示了實施例1中描述的游離堿晶型的X射線粉末衍射(XRPD)圖。
[0021]圖2顯示化合物1的游離堿晶型的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。
[0022]專利技術詳述
[0023]I通用
[0024]本專利技術提供化合物1的游離堿晶型。該形式適用于制備藥物組合物，包括口服固體劑型如片劑、膠囊、軟膠囊，口服液體劑型如溶液和混懸劑，局部劑型如半固體劑、軟膏、糊劑、乳膏和凝膠劑，吸入劑型和腸胃外劑型，例如IV、IM和SC；但不限于上述劑型。
[0025]II定義
[0026]如本專利技術用于修飾數值的術語“約”和“左右”表示圍繞該明確值的緊密范圍。如果“X”是該值，“約X”或“X左右”將表示從0.9X到1.1X的值，更優選地，從0.95X到1.05X的值。任何提及“約X”或“X左石”具體至少表示值X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X和1.05X。因此，“約X”和“X左右”旨在教導和提供對權利要求限制的書面描述支持，例如“0.98X”。
[0027]“化合物1”是一種化合物，其IUPAC名稱為(2R，3S)
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甲酰胺，結構如下所示：
[0028][0029]“基本上不含”是指10％或更少的另一種形式，優選8％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或更少的另一種形式的量。
[0030]術語“治療”或“療法”包括改善疾病的治療和對癥治療，其中任何一種都可以是預防性的(即，在癥狀出現之前，以預防、延遲或減輕癥狀的嚴重性)或治療性的(即，在癥狀出現后，以減少癥狀的嚴重程度和/或持續時間)。
[0031]如本本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種化合物1的游離堿晶型，其特征在于，基本不含有化合物1的其他形式的。2.如權利要求1所述的游離堿晶型，其特征在于，X射線粉末衍射(XRPD)圖包括在8.1、8.4、14.1、16.9和19.0度2θ(
±
0.2度2θ)處的峰。3.如權利要求2所述的游離堿晶型，其特征還在于，XRPD峰在12.4、15.2、16.1、24.4和24.7度2θ(
±
0.2度2θ)處。4.如權利要求1所述的游離堿晶型，其特征在于，X射線粉末衍射圖基本上與圖1一致。5.如權利要求1至4中任一項所述的游離堿晶型，其特征還在于，差示掃描量熱熱分析圖(DSC)包括在約216℃的吸熱峰。6.如權利要求1至4中任一項所述的游離堿晶型，其特征還在于，通過差示掃描量熱法熱分析圖(DSC)測定的約213℃的起始熔點。7.如權利要求1至4中任一項所述的游離堿晶型，其特征還在于，基本上與圖2一致的DSC。8.一種藥物組合物，包含根據權利要求1至7中任一項所述的化合物1的游離堿晶型和至少一種藥學上可接受的賦形劑。9.一種水性懸浮液，包含根據權利要求1至7中任一項所述的化合物1的游離堿晶型和至少一種賦形劑。10.如權利要求9所述的水性懸浮液，其中所述至少一種賦形劑是至少一種助懸劑和/或至少一種潤濕劑。11.一種治療患有或易患涉及C5a受體病理性活化的疾病或病癥的個體的方法，包括向個體施用有效量的如權利要求1至7中任一項所述的化合物1的游離堿晶型。12.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述疾病或病癥是炎性疾病或病癥。13.如權利要求12所述的方法，其特征在于，所述疾病或病癥選自下組：中性粒細胞減少癥、敗血癥、敗血性休克、阿爾茨海默病、多發性硬化癥、中風、炎性腸病、年齡相關性黃斑變性、慢性阻塞性肺病、燒傷相關的炎癥、肺損傷、骨關節炎、特應性皮炎、慢性蕁麻疹、缺血再灌注損傷、急性呼吸窘迫綜合征、全身炎癥反應綜合征、多器官功能障礙綜合征、組織移植排異、癌癥和移植器官的超急性排斥。14.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述疾病或病癥是心血管或腦血管病癥。15.如權利要求14所述的方法...

【專利技術屬性】
技術研發人員：R，
申請(專利權)人：凱莫森特里克斯股份有限公司，
類型：發明
國別省市：