6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷化合物的制備方法技術

本發明專利技術提供了一種(1R,2S,5S)

Preparation of 6,6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane compounds

【技術實現步驟摘要】
6,6
?
二甲基
?3?
氮雜雙環[3.1.0]己烷化合物的制備方法


[0001]本專利技術涉及醫藥中間體
，具體涉及(1R,2S,5S)
?
6,6
?
二甲基
?3?
氮雜二環[3.1.0]己烷
?2?
羧酸甲酯及其鹽酸鹽的制備方法。

技術介紹

[0002]奈瑪特韋(Nirmatrelvir)是輝瑞公司開發的一種抗病毒藥物，為具有口服活性的新冠病毒SARS
?
CoV
?2?
3CL蛋白酶抑制劑。奈瑪特韋是一種共價抑制劑，可直接與蛋白酶的半胱氨酸催化殘基(Cys145)結合。該藥與利托那韋的復方制劑，以帕克斯洛維德(Paxlovid)為商品名，現在已經被FDA批準為治療新冠病毒的一線臨床治療用藥，其化學結構式如下所示：
[0003][0004]波西普韋(Boceprevir)是先靈葆雅公司研發的丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制劑，于2011年5月13日獲FDA批準與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯合治療成人慢性丙型肝炎，其化學結構式如下所示：
[0005][0006]從奈瑪特韋和波西普韋的結構式中可以看出，兩者擁有共同的6,6
?
二甲基
?3?
氮雜雙環[3.1.0]己烷片段，中間體(1R,2S,5S)
?
6,6
?
二甲基
?3?
氮雜二環[3.1.0]己
?2?
羧酸甲酯(以下簡稱式I化合物)是合成這兩個產品的一個關鍵中間體。
[0007][0008]制備式I化合物的方法主要有：
[0009]一、WO2004113295報道了一種制備式I化合物鹽酸鹽的合成方法，合成路線如路線
1所示：
[0010][0011]路線1
[0012]路線1步驟多、路線長，且最終產物的ee值不高。
[0013]二、WO2007075790報道了一種可以得到90％以上ee值的式I化合物鹽酸鹽的合成方法，但該方法采用的是最終產物的非對映體鹽拆分法，不經濟，且第三步反應需要投入固體氰化鉀，生產上不安全。其合成路線如路線2所示：
[0014][0015]路線2
[0016]三、WO2010008828中報道了一種使用生物酶催化法立體選擇性制備得到式I化合物的合成方法，其合成路線如路線3所示：
[0017][0018]路線3
[0019]路線3第一步酶催化氧化反應可以得到100％ee值的氧化產物(1R,5S)
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6,6
?
二甲基
?3?
氮雜二環[3.1.0]己
?2?
烯(以下簡稱式III化合物)，進而得到100％ee值的式I化合物，解決了WO2007075790獲得高ee值式I化合物不經濟的問題。但仍沒有解決因需要投入固體氰化鈉而造成生產上不安全的問題。
[0020]因此本領域仍然需要尋找新的方法來解決現有技術中存在的生產安全性問題。

技術實現思路

[0021]本專利技術的目的是提供一種路線短，收率高且安全性高的適合工業化生產的式I化合物及其鹽酸鹽的制備方法。
[0022]本專利技術提供了一種式I化合物制備方法，具體包括如下步驟：
[0023]1)在醇類溶劑中，堿的催化下，式III化合物與丙酮氰醇反應得到式VI化合物；和
[0024]2)式VI化合物經氯化氫甲醇溶液醇解，然后水解，并調節pH＞8.5，從而得到式I化合物；
[0025]反應式如下：
[0026][0027]在另一優選例中,步驟1)中，所述醇類溶劑選自下組：甲醇、乙醇、異丙醇，或其組合。
[0028]在另一優選例中,步驟1)中，所述的堿選自下組：碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、或其組合，優選為碳酸鈉。
[0029]在另一優選例中，所述堿為水溶液形式。
[0030]在另一優選例中,步驟1)中，式III化合物與丙酮氰醇的摩爾比為1:1
?
5,優選為1:1.5
?
2.5。
[0031]在另一優選例中,步驟1)中，式III化合物與所述堿的摩爾比為1:0.05
?
1,優選為1:0.1
?
0.3。
[0032]在另一優選例中,步驟1)的反應溫度為20
?
40℃，優選為25
?
35℃。
[0033]在另一優選例中,步驟2)中，式VI化合物與氯化氫的摩爾比為1:2.5
?
4，優選為1：3
?
3.5。
[0034]在另一優選例中,步驟2)中，所述的氯化氫甲醇溶液中氯化氫的濃度為20
?
30wt％，較佳地25
?
28wt％。
[0035]在另一優選例中,步驟2)的醇解反應溫度為40
?
55℃，優選為45
?
50℃。
[0036]在另一優選例中，步驟2)包括步驟：式VI化合物經氯化氫甲醇溶液醇解，去除溶劑，然后將殘余物在水和醚類溶劑的混合溶劑中水解，并調節pH＞8.5,分層獲有機相，去除溶劑，從而得到式I化合物。
[0037]在另一優選例中，步驟2)中，所述醚類溶劑選自下組：甲基叔丁基醚、異丙醚、四氫呋喃，或其組合。
[0038]在另一優選例中，所述水解的反應溫度為20
?
40℃，優選為25
?
35℃。
[0039]在另一優選例中，步驟2)中,調節pH至9.0
?
10，更佳地9.0
?
9.5。
[0040]在另一優選例中，所述方法還包括步驟：
[0041]3?
a)將步驟2)獲得的式I化合物與氯化氫在醇類溶劑中反應，然后加入醚類溶劑析晶，從而得到式I化合物鹽酸鹽；或
[0042]3?
b)在步驟2)分層獲得的所述有機相中加入醇類溶劑，然后加入氯化氫甲醇進行反應，析晶，從而得到式I化合物鹽酸鹽；
[0043][0044]在另一優選例中，所述的醇類溶劑選自下組：甲醇、乙醇，異丙醇，或其組合，優選為異丙醇。
[0045]在另一優選例中，所述的醚類溶劑選自下組：甲基叔丁基醚、異丙醚、四氫呋喃，或其組合。
[0046]在另一優選例中，所述醇類溶劑為異丙醇且所述醚類溶劑為甲基叔丁基醚。
[0047]在另一優選例中，所述醇類溶劑為異丙醇且所述醚類溶劑為異丙醚。
[0048]在另一優選例中，步驟3
?
a)或3
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b)中，析晶時，體系中所述醇類溶劑與醚類溶劑的體積比為1：2
?
10，較佳地，1:3
?
6，如1:4或1:5。
[0049]在另一優選例中，步驟3
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【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種式I化合物制備方法，其特征在于，具體包括如下步驟：1)在醇類溶劑中，堿的催化下，式III化合物與丙酮氰醇反應得到式VI化合物；和2)式VI化合物經氯化氫甲醇溶液醇解，然后水解，并調節pH＞8.5，從而得到式I化合物；反應式如下：2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)具有一個或多個選自下組的技術特征：所述醇類溶劑選自下組：甲醇、乙醇、異丙醇，或其組合；所述的堿選自下組：碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、或其組合，優選為碳酸鈉；式III化合物與丙酮氰醇的摩爾比為1:1
?
5,優選為1:1.5
?
2.5；式III化合物與所述堿的摩爾比為1:0.05
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1,優選為1:0.1
?
0.3；和/或所述反應的溫度為20
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40℃，優選為25
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35℃。3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述堿為水溶液形式。4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)具有一個或多個選自下組的技術特征：式VI化合物與氯化氫的摩爾比為1:2.5
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4，優選為1：3
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3.5；所述的氯化氫甲醇溶液中氯化氫的濃度為20
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30wt％，較佳地25
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28wt％；和/或所述醇解的反應溫度為40
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55℃，優選為45
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50℃。5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)包括步驟：式VI化合物經氯化氫甲醇溶液醇解，去除溶劑，然后將殘余物在水和醚類溶劑的混合溶劑中水解，并調節pH＞8.5,分層獲有機相，去除溶劑，從而得到式I化合物。6.如權利要求5所述的制備方法...

【專利技術屬性】
技術研發人員：萬會玲，熊志剛，魏家棟，信銘雁，章超，曹松松，凌松，王越，張六九，賈磊，卞凱，
申請(專利權)人：揚州聯澳生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：