培唑帕尼-槲皮素共晶及其制備方法和用途技術

本發明專利技術公開了培唑帕尼

Pezopanil quercetin eutectic and its preparation method and Application

【技術實現步驟摘要】
培唑帕尼
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槲皮素共晶及其制備方法和用途


[0001]本專利技術屬于醫藥領域，具體涉及培唑帕尼
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槲皮素共晶及其制備方法和用途。

技術介紹

[0002]腎細胞癌(簡稱腎癌)是泌尿系統中惡性度較高的腫瘤，是我國泌尿生殖系統腫瘤中第二大腫瘤。培唑帕尼是葛蘭素史克公司研發的用于治療晚期腎細胞癌的一線藥物，是一種可干擾頑固腫瘤存活和生長所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制劑，靶向作用于血管內皮生長因子受體(VEGFR)，通過抑制對腫瘤供血的新血管生成而起作用。據報道，培唑帕尼常因不良反應停藥，肝毒性是常見不良反應之一。對于使用培唑帕尼治療腫瘤產生的嚴重級別肝毒性，需要降低給藥劑量或者服用保肝藥予以預防。除此之外，培唑帕尼屬于難溶性藥物，生物利用度僅為21％。
[0003]槲皮素是一種具有良好生物活性的天然產物，是一種膳食多酚，具有清除自由基的能力，還可以誘導抗氧化和解毒酶的活化，從而保護細胞免受致癌化合物的氧化損傷。槲皮素主要以糖苷的形式存在于蔬菜、水果、茶和葡萄酒等中，與合成藥物分子相比，其來源廣泛，安全易得。槲皮素在治療糖尿病、高血壓病、抗衰老、鎮痛功效等方面已經獲得廣泛的認可。近期，越來越多的文獻報道槲皮素在癌癥治療上的應用，比如李偉等制備了槲皮素：金絲桃苷的組合物，其通過抑制特異性蛋白Sp1、Sp3和Sp4 mRNA的表達，展示其在腎細胞癌治療中的生物活性(Li W.,Liu M.,Xu Y.F.,et al.Combination of quercetin and hyperoside has anticancer effects on renal cancer cells through inhibition of oncogenic micro RNA
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27a[J].Oncology Reports,2014,31,117
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24.)。除此之外，張娟等人綜述了槲皮素及槲皮素衍生物在不同藥物性肝損傷的作用機理，展現了槲皮素在護肝及治療藥物性肝損傷的作用。(張娟,毛文靜,白慶云.槲皮素及其衍生物防治肝損傷作用及機制的研究進展[J].中草藥,2021,52(23):7348
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7357.)。
[0004]藥物共晶是一種改善藥物活性成分的理化性質、提高生物利用度及改善臨床治療效果的固體技術。現有技術對于培唑帕尼共晶的報道較少。因此開發一種溶解度好且具有協同治療效果的培唑帕尼共晶產品具有重要的意義。通過引入槲皮素，可以提高培唑帕尼的生物利用度以及有望降低肝損傷的副作用，以達到最佳的治療效果。

技術實現思路

[0005]本專利技術的目的是提出一種培唑帕尼
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槲皮素共晶及其制備方法。培唑帕尼
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槲皮素共晶由培唑帕尼和槲皮素組成，相對于培唑帕尼單體具有更高的表觀溶解度。同時該共晶具有優良的穩定性。相對于培唑帕尼單體，在共晶中引入具有一定的護肝及治療藥物性肝損傷作用的槲皮素，可降低培唑帕尼的肝毒性的影響。共晶可制備成不同種劑型適用于不同的給藥方式。
[0006]本專利技術的第一方面，提出一種培唑帕尼
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槲皮素共晶，所述共晶是由培唑帕尼和槲皮素形成的共晶，在使用Cu
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Kα輻射測量得到的X射線粉末衍射圖譜中，在衍射角2θ為5.3
°
±
0.2
°
、7.6
°±
0.2
°
、12.6
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
、17.7
°±
0.2
°
、20.0
°±
0.2
°
處具有特征衍射峰。
[0007]本專利技術的第二方面，提出一種培唑帕尼
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槲皮素共晶的制備方法，所述共晶采用晶漿法制備得到，具體的制備方法如下：將培唑帕尼和槲皮素加入乙腈中，形成混懸液，攪拌反應，再取出混懸液，過濾，干燥后獲取黃色固體即為培唑帕尼
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槲皮素共晶。
[0008]優選地，所述培唑帕尼：槲皮素的投料物質的量比為1：1～2。更優選地，所述培唑帕尼：槲皮素的投料物質的量比為1：1。
[0009]優選地，所述的培唑帕尼和乙腈的比例為2mg～20mg：1mL。更優選地，所述培唑帕尼和乙腈的比例為4mg～6mg：1mL。
[0010]優選地，所述攪拌溫度范圍為10℃～50℃，更優選地，所述攪拌溫度范圍為15℃～30℃，特別是室溫(25℃)。
[0011]優選地，所述攪拌時間3～7天，更優選地，所述攪拌時間為3～4天。
[0012]本專利技術的第三方面，提出一種藥物組合物，其包含上述的培唑帕尼
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槲皮素共晶，以及藥學上可接受的載體。
[0013]本專利技術的第四方面，提出上述培唑帕尼
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槲皮素共晶或藥物組合物在制備治療腎細胞癌藥物中的應用。
[0014]本專利技術所取得的有益效果是：
[0015]本專利技術的培唑帕尼
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槲皮素共晶，穩定性好，在加速條件下(40℃、75％RH)至少10天不發生晶型轉變。制備方法簡單，可以放大工業生產。引入槲皮素，使得培唑帕尼
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槲皮素共晶的溶解度明顯高于培唑帕尼單體。由于槲皮素具有抗癌活性及在治療藥物性肝損傷具有明顯療效，培唑帕尼和槲皮素結合可提高培唑帕尼的生物利用度，降低培唑帕尼的肝毒性影響，具有顯著的醫藥應用價值。
附圖說明
[0016]圖1為本專利技術實施例1中制得的培唑帕尼
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槲皮素共晶的PXRD圖。
[0017]圖2為本專利技術實施例1中制得的培唑帕尼
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槲皮素共晶與培唑帕尼、槲皮素的PXRD對比圖。
[0018]圖3為本專利技術實施例2中制得的培唑帕尼
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槲皮素共晶與實施例1中制得的培唑帕尼
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槲皮素共晶的PXRD對比圖。
[0019]圖4為本專利技術實施例3中培唑帕尼
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槲皮素共晶在加速條件下(40℃、75％RH)放置5、10天與0天的PXRD對比圖。
[0020]圖5為培唑帕尼
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槲皮素共晶、培唑帕尼和槲皮素的紅外光譜對比圖。
[0021]圖6為本專利技術實施例1中制得的培唑帕尼
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槲皮素共晶、培唑帕尼和槲皮素的DSC對比圖。
[0022]圖7為本專利技術實施例1制得的培唑帕尼
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槲皮素共晶的1H
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NMR圖譜。
[0023]圖8為本專利技術對比例1中培唑帕尼與維生素C在甲醇、乙腈及丙酮中打漿制備產品的PXRD圖。
[0024]圖9為本專利技術對比例2中培唑帕尼與槲皮素在甲醇中打漿制備的產品的PXRD圖。
具體實施方式
[0025]實施例1
[0026]本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種培唑帕尼
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槲皮素共晶，其特征在于，所述共晶是由培唑帕尼和槲皮素形成的共晶，在使用Cu
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Kα輻射測量得到的X射線粉末衍射圖譜中，在衍射角2θ為5.3
°±
0.2
°
、7.6
°±
0.2
°
、12.6
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
、17.7
°±
0.2
°
、20.0
°±
0.2
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處具有特征衍射峰。2.一種權利要求1所述的培唑帕尼
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槲皮素共晶的制備方法，其特征在于，所述共晶采用晶漿法制備得到，是將培唑帕尼和槲皮素加入乙腈中，形成混懸液，攪拌反應，再取出混懸液，過濾，干燥后獲取培唑帕尼
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【專利技術屬性】
技術研發人員：田芳，高明，楊海武，
申請(專利權)人：深圳市新陽唯康科技有限公司，
類型：發明
國別省市：