新型疫苗組合物制造技術

提供了用于產生針對不同血清型或亞血清型的一種或多種福氏志賀氏菌O

Novel vaccine composition

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】新型疫苗組合物


[0001]本領域涉及新型疫苗組合物及其方法，其中第一血清型或亞血清型的O
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抗原用于產生針對不同血清型或亞血清型的一種或多種O
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抗原的免疫應答。
[0002]背景志賀氏菌感染在全世界流行，但主要的疾病負擔在發展中國家。2017年全球疾病負擔研究(Global Burden of Disease Study 2017)估計，志賀氏菌引起157萬由腹瀉感染引起的死亡中的15.2%(即238,000)(1)，其中98.5%的志賀氏菌死亡發生在低收入和中等收入國家中。5歲以下的兒童占死亡的33%。與這些全球估計一致，前瞻性全球腸道多中心研究(GEMS)發現，志賀氏菌病是撒哈拉以南非洲和南亞的7個地點5歲以下兒童中的中度至重度腹瀉(MSD)的主要原因之一(2)。在分型的1120種分離株中，宋內志賀氏菌是優勢物種，但在不同地點發現一系列福氏志賀氏菌血清型。總體而言，主要的福氏志賀氏菌血清型是福氏志賀氏菌2，但血清型和亞型的分布根據位置而不同。例如，在孟加拉國地點中，順序為福氏志賀氏菌2a、2b、3a、6、1b、4a和Y(未檢測到X)；在肯尼亞，順序反而是6、1b、3a、4a、2b和2a(未檢測到1a、X和Y)。
[0003]對低收入和中等收入國家中的16,587例報告病例的綜合文獻調查將GEMs結果擴展至35個國家(3)。這些數據，甚至在WHO區域層面匯總，也顯示血清型頻率的重大差異：福氏志賀氏菌2是非洲(AFRO)、美洲(AMRO)、東南亞(SEARO)和西太平洋(WPRO)地區最常見的血清型；但福氏志賀氏菌6在東地中海地區(EMRO)最常見。第二最常見的血清型變異更大：AFRO中的福氏志賀氏菌1，EMRO中的福氏志賀氏菌2，SEARO中的福氏志賀氏菌3，AMRO中的福氏志賀氏菌3和福氏志賀氏菌4兩者以及WPRO中的福氏志賀氏菌4。甚至不考慮不太常見的血清型(其仍然引起疾病負擔的很大部分)，這些數據也強調如果基于血清型或亞型特異性免疫原，制備廣泛特異性疫苗的困難。
[0004]開發中的志賀氏菌疫苗涵蓋一系列方法和抗原(4,5)。幾乎所有志賀氏菌疫苗都包括脂多糖(LPS)的O抗原(OAg)組分，其被認為是一種保護性抗原(6)，但該抗原會將疫苗效力限制為(i)同源保護或(ii)與僅由OAg定義的其他能夠提供保護的血清型的那些交叉反應。
[0005]除了血清型6以外，福氏志賀氏菌的所有血清型和亞血清型均共享共同的OAg骨架(7,8)，其具有以下重復：。
[0006]向骨架糖添加葡糖基或O
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乙酰基殘基產生對不同血清型特異性的OAg結構。負責修飾骨架的酶在可動元件上編碼，并且新的福氏志賀氏菌血清型和亞型可能通過細菌噬菌體介導的OAg修飾基因的整合而出現(9,10)。血清型福氏志賀氏菌1、2、3、4、5和X由通過糖基化產生的類型特異性(I、II、III、IV、V和X)定義(血清型I、II、IV、V和X)。類型特異性III(福氏志賀氏菌3)由鼠李糖I上的乙酰化和定義其他類型特異性的葡萄糖基化的缺失定義。福氏志賀氏菌Y不含任何這些取代，并且由不存在血清型特異性來定義。血清型Y中存在的多糖的特征在于標記的雙組O
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因子3,4的兩種抗原特異性。定義此O
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因子的結構域尚未完
全鑒定。在一些情況下，其表現是模棱兩可的，因為菌株在O
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抗原結構中在其他方面相同，并且其他免疫決定簇的存在可能表達或可能不表達O
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因子3,4(例如以前的血清型3b和3c，其已被提出組合成一種血清型3b [10])。3,4因子與該結構有關，因此其可以被其他特異性掩蓋。多糖可以通過向不同的糖添加各種化學基團(α
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D
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吡喃葡萄糖基、O
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乙酰基、磷酸乙醇胺)進行修飾，產生非常多樣化的O
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抗原結構，并且相應地產生血清學異質性，這是對福氏志賀氏菌菌株進行血清分型的基礎(11)。福氏志賀氏菌6不共享共同的骨架。相反，其具有兩個鼠李糖重復(11)、一個半乳糖醛酸和一個N
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乙酰半乳糖胺(8)。。
[0007]盡管系統發生不類似(福氏志賀氏菌6在鮑氏志賀氏菌簇中)(12)，但福氏志賀氏菌6與福氏志賀氏菌物種特異性抗血清反應，可能是因為三糖
→
3)
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β
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D
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GalpNAc
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(1
→
2)
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a
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L
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Rhap
III
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(1
→
,2)
?
α
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L
?
Rhap
II
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(1
→
的相似性，其穿過其他福氏志賀氏菌血清型中相鄰重復序列之間的連接。
[0008]福氏志賀氏菌的所有血清型(包括福氏志賀氏菌血清型6)都可以具有額外的修飾，涉及用葡萄糖、乙酸酯或磷酸乙醇胺取代，這對于幾種血清型是常見的并且生成群特異性6；7,8；9；10；IV
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1或具有作為未修飾重復單元的一部分的群特異性3,4。福氏志賀氏菌非6血清型的O抗原高度多樣化，這是由于對基礎結構的各種化學修飾，產生觀察到的血清學異質性。O
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抗原簇之外的幾種基因參與該修飾，所述修飾發生在O
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單元組裝之后和成熟O
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多糖轉移至LPS的脂質A
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核心區域之前。O
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抗原在福氏志賀氏菌的發病機制中發揮重要作用；具體地，其保護細菌免于血清補體的裂解作用，并促進細菌對腸上皮細胞的粘附和內化。通過O
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抗原修飾產生抗原多樣性被認為是福氏志賀氏菌的重要毒力因子，其增強病原體的存活，因為宿主必須對每種血清型產生特異性免疫應答。此外，在某些位點的修飾諸如糖基化促進由III型分泌系統介導的福氏志賀氏菌侵入宿主細胞[11]。
[0009]這些類型和群特異性以各種組合存在(迄今為止已經報道至少31種)(11)，并生成共享的表位，其為由交叉反應疫苗引發的抗體的潛在靶標。
[0010]這是Noriega等人(13)的研究的基礎，Noriega等人在豚鼠中的攻擊研究中測試福氏志賀氏菌2a和福氏志賀氏菌3a的二價疫苗，其被預測經由其群特異性針對大多數分離株進行保護。在結膜炎模型中，這實現了針對血清型1b、2b、5b和Y的保護(如基于共享的群特異性所預測)，但對于血清型1a和4b不是如此(與預測相反)。Noriega等人預測，該疫苗不會針對福氏志賀氏菌6進行保護。然而，隨后的工作已經鑒定了所有已知的福氏志賀氏菌6和一些福氏志賀氏菌2a分離株共有的表位9 (11)。因此，如果保護可以通過群特異性介導，并且如果在Noriega等人中使用的福氏志賀氏菌2a分離株具有9特異性，則本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.第一血清型或亞血清型的福氏志賀氏菌O
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抗原，其用于產生針對不同血清型或亞血清型的一種或多種福氏志賀氏菌O
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抗原的免疫應答。2.根據任一前述權利要求所用的福氏志賀氏菌O
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抗原，其中所述不同血清型或亞血清型是一種或多種在表2中的SBA評分大于或等于2.3、例如大于或等于3.0、大于或等于3.6或大于或等于3.7的血清型或亞血清型，和/或其中所述不同血清型或亞血清型不是一種或多種在表2中的SBA評分小于3.7、例如小于3.6、小于3.0或小于2.3的血清型或亞血清型。3.根據任一前述權利要求所用的福氏志賀氏菌O
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抗原，其中所述第一血清型或亞血清型是：1，且不同血清型或亞血清型的一種或多種福氏志賀氏菌O
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抗原包含選自血清型1、2、3、4、5、6、X和Y的血清型或亞血清型，例如，所述不同血清型中的1、2、3、4、5、6、7或8種，或由其組成；2，且不同血清型或亞血清型包含選自血清型或亞血清型1、2、3、4、5、6、X和Y的血清型，例如，所述不同血清型中的1、2、3、4、5、6、7或8種，或由其組成；3，且不同血清型或亞血清型包含選自血清型或亞血清型1、2、3、4、5、6、X和Y的血清型，例如，所述不同血清型中的1、2、3、4、5、6、7或8種，或由其組成；4，且不同血清型或亞血清型包含選自血清型或亞血清型1、2、3、4、5、6、X和Y的血清型，例如，所述不同血清型中的1、2、3、4、5、6、7或8種，或由其組成；5，且不同血清型或亞血清型包含選自血清型或亞血清型1、2、3、4、5、6、X和Y的血清型，例如，所述不同血清型中的1、2、3、4、5、6、7或8種，或由其組成；6，且不同血清型或亞血清型包含選自血清型或亞血清型1、2、3、4、5、6、X和Y的血清型，例如，所述不同血清型中的1、2、3、4、5、6、7或8種，或由其組成；X，且不同血清型或亞血清型包含選自血清型或亞血清型1、2、3、4、5、6、X和Y的血清型，例如，所述不同血清型中的1、2、3、4、5、6、7或8種，或由其組成；和/或Y，且不同血清型或亞血清型包含選自血清型或亞血清型1、2、3、4、5、6、X和Y的血清型，例如，所述不同血清型中的1、2、3、4、5、6、7或8種，或由其組成。4.根據任一前述權利要求所用的福氏志賀氏菌O
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抗原，其中所述第一血清型或亞血清型是：1a，且不同血清型或亞血清型的一種或多種福氏志賀氏菌O
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抗原包含選自血清型或亞血清型1b、2a、2b、3a、3b、4a、5b、6、X和Y的血清型或亞血清型，例如，所述不同血清型或亞血清型中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種，或由其組成；1b，且不同血清型或亞血清型的一種或多種福氏志賀氏菌O
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抗原包含選自血清型或亞血清型1a、2a、2b、3a、3b、4a、5b、6、X和Y的血清型或亞血清型，例如，所述不同血清型或亞血清型中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種，或由其組成；2a，且不同血清型或亞血清型的一種或多種福氏志賀氏菌O
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抗原包含選自血清型或亞血清型1a、1b、2b、3a、3b、4a、5b、6、X和Y的血清型或亞血清型，例如，所述不同血清型或亞血清型中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種，或由其組成；2b，且不同血清型或亞血清型的一種或多種福氏志賀氏菌O
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抗原包含選自血清型或亞血清型1a、1b、2a、3a、3b、4a、5b、6、X和Y的血清型或亞血清型，例如，所述不同血清型或亞血清型中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種，或由其組成；
3a，且不同血清型或亞血清型的一種或多種福氏志賀氏菌O
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抗原包含選自血清型或亞血清型1a、1b、2a、2b、3b、4a、5b、6、X和Y的血清型或亞血清型，例如，所述不同血清型或亞血清型中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種，或由其組成；3b，且不同血清型或亞血清型的一種或多種福氏志賀氏菌O
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抗原包含選自血清型或亞血清型1a、1b、2a、2b、3a、4a、5b、6、X和Y的血清型或亞血清型，例如，所述不同血清型或亞血清型中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種，或由其組成；4a，且不同血清型或亞血清型的一種或多種福氏志賀氏菌O
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抗原包含選自血清型或亞血清型1a、1b、2a、2b、3a、3b、5b、6、X和Y的血清型或亞血清型，例如，所述不同血清型或亞血清型中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種，或由其組成；5b，且不同血清型或亞血清型的一種或多種福氏志賀氏菌O
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抗原包含選自血清型或亞血清型1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、6、X和Y的血清型或亞血清型，例如，所述不同血清型或亞血清型中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種，或由其組成；6，且不同血清型或亞血清型的一種或多種福氏志賀氏菌O
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抗原包含選自血清型或亞血清型1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、5b、X和Y的血清型或亞血清型，例如，所述不同血清型或亞血清型中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種，或由其組成；X，且不同血清型或亞血清型的一種或多種福氏志賀氏菌O
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抗原包含選自血清型或亞血清型1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、5b、6和Y的血清型或亞血清型，例如，所述不同血清型或亞血清型中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種，或由其組成；和/或Y，且不同血清型或亞血清型的一種或多種福氏志賀氏菌O
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抗原包含選自血清型或亞血清型1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、5b、6和X的血清型或亞血清型，例如，所述不同血清型或亞血清型中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種，或由其組成。5.根據任一前述權利要求所用的福氏志賀氏菌O
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抗原，其中所述第一血清型或亞血清型來自相對于所述不同血清型或亞血清型的另一種血清型，例如：在所述第一血清型或亞血清型是1的情況下，所述不同血清型或亞血清型不是血清型1或不是血清型1的亞血清型；在所述第一血清型或亞血清型是2的情況下，所述不同血清型或亞血清型不是血清型2或不是血清型2的亞血清型；在所述第一血清型或亞血清型是3的情況下，所述不同血清型或亞血清型不是血清型3或不是血清型3的亞血清型；在所述第一血清型或亞血清型是4的情況下，所述不同血清型或亞血清型不是血清型4或不是血清型4的亞血清型；在所述第一血清型或亞血清型是5的情況下，所述不同血清型或亞血清型不是血清型5或不是血清型5的亞血清型；在所述第一血清型或亞血清型是6的情況下，所述不同血清型或亞血清型不是血清型6或不是血清型6的亞血清型；在所述第一血清型或亞血清型是X的情況下，所述不同血清型或亞血清型不是血清型X或不是血清型X的亞血清型；在所述第一血清型或亞血清型是Y的情況下，所述不同血清型或亞血清型不是血清型Y或不是血清型Y的亞血清型。
6.根據任一前述權利要求所用的福氏志賀氏菌O
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抗原，其中所述第一血清型或亞血清型是：2a，所述不同血清型或亞血清型不是亞血清型1b；2a，所述不同血清型或亞血清型不是亞血清型2b；2a，所述不同血清型或亞血清型不是亞血清型5b；2a，所述不同血清型或亞血清型不是亞血清型Y；3a，所述不同血清型或亞血清型不是亞血清型1b；3a，所述不同血清型或亞血清型不是亞血清型2b；3a，所述不同血清型或亞血清型不是亞血清型5b；3a，所述不同血清型或亞血清型不是血清型Y或不是血清型Y的亞血清型；2a，并且與額外的血清型或亞血清型3a的O
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抗原組合提供，所述不同血清型或亞血清型不是亞血清型1b；2a，并且與額外的血清型或亞血清型3a的O
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抗原組合提供，所述不同血清型或亞血清型不是亞血清型2b；2a，并且與額外的血清型或亞血清型3a的O
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抗原組合提供，所述不同血清型或亞血清型不是亞血清型5b；2a，并且與額外的血清型或亞血清型3a的O
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抗原組合提供，所述不同血清型或亞血清型不是血清型Y或不是血清型Y的亞血清型；和/或2a，所述不同...

【專利技術屬性】
技術研發人員：F，
申請(專利權)人：葛蘭素史密絲克萊恩生物有限公司，
類型：發明
國別省市：