抗病毒前體藥物及其藥物組合物制造技術(shù)

4'

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】抗病毒前體藥物及其藥物組合物
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求于2019年9月11日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)62/898,679的權(quán)益，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。


[0003]本專利技術(shù)涉及可用于治療獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的抗病毒化合物和組合物。

技術(shù)介紹

[0004]由式I表示的4'
?
乙炔基
?2?
氟
?
2'
?
脫氧腺苷(EFdA)(MK
?
8591)：
[0005][0006]是一種核苷類似物，可作為核苷逆轉(zhuǎn)錄酶的有效抑制劑(Current Opinion in HIV and AIDS 2018,13,294
?
299)，可用作治療和暴露前預(yù)防HIV
?
1感染的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。EFdA在細(xì)胞中代謝為活性三磷酸合成代謝物(EFdA
?
TP)，該代謝物抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。
[0007]然而，EFdA具有相對(duì)高的水溶性和相對(duì)短時(shí)間過(guò)程的血藥濃度。結(jié)果是當(dāng)將EFdA施用于病人用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或用于暴露前預(yù)防時(shí)，EFdA只能提供有限的病毒抑制持續(xù)時(shí)間。因此，需要能夠延長(zhǎng)給藥后病毒抑制持續(xù)時(shí)間的配方。本專利技術(shù)的化合物和藥物制劑滿足了這種需要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

[0008]本專利技術(shù)的抗病毒化合物是EFdA的二酯并且在水中具有有限的溶解度。盡管EFdA在生理pH下具有0.877mg/mL的水溶性，但本專利技術(shù)的EFdA二酯在生理pH下具有小于0.03mg/mL的水溶性，優(yōu)選地小于0.002mg/mL。這些EFdA的二酯是結(jié)晶的，可用于提供延長(zhǎng)的HIV抑制持續(xù)時(shí)間，并且可以在藥學(xué)上可接受的載體中作為懸浮液不經(jīng)胃腸道施用。人類受試者的優(yōu)選預(yù)防劑量是約80mg至約800mg范圍內(nèi)的EFdA二酯，以約6個(gè)月的間隔，以每劑約0.5mL至約4mL的劑量體積不經(jīng)胃腸道施用。人類患者的優(yōu)選治療劑量是約80mg至約800mg范圍內(nèi)的EFdA二酯，以約3個(gè)月的間隔，以每劑約0.5mL至約4mL的劑量體積不經(jīng)胃腸道施用。
[0009]本專利技術(shù)包含抗病毒化合物的不經(jīng)胃腸道制劑可以是包含抗病毒化合物以及藥學(xué)上可接受輔料的干燥制劑或抗病毒化合物在水性或油基介質(zhì)中的穩(wěn)定懸浮液。
附圖說(shuō)明
[0010]附圖中，
[0011]圖1示出了EFdA的X射線粉末衍射圖(XPRD)。
[0012]圖2示出了由差示掃描量熱法(DSC)和熱重分析(TGA)提供的EFdA數(shù)據(jù)。
[0013]圖3示出了化合物2的DSC和TGA數(shù)據(jù)。
[0014]圖4示出了化合物3的XPRD數(shù)據(jù)。
[0015]圖5示出了化合物3的DSC數(shù)據(jù)。
[0016]圖6示出了化合物3的TGA數(shù)據(jù)。
[0017]圖7示出了化合物5的XPRD數(shù)據(jù)。
[0018]圖8示出了化合物5的DSC數(shù)據(jù)。
[0019]圖9示出了化合物5的TGA數(shù)據(jù)。
[0020]圖10以圖形形式示出了表2中提供的數(shù)據(jù)。
[0021]圖11以圖表形式示出了表3中提供的數(shù)據(jù)。
[0022]圖12以圖形形式示出了表4中的數(shù)據(jù)。
[0023]圖13以圖形形式示出了實(shí)施例10的數(shù)據(jù)。
[0024]圖14示出了化合物2的XPRD數(shù)據(jù)。
[0025]圖15示出了化合物6的XPRD數(shù)據(jù)。
具體實(shí)施方式
[0026]由式(II)表示的二酯實(shí)現(xiàn)了延長(zhǎng)的體內(nèi)病毒抑制：
[0027][0028]其中R1和R2獨(dú)立地為
?
C(＝O)R3，且R3是由異丙基、3
?
戊基、環(huán)戊基和苯甲基組成的組中的一員。上述二酯是通過(guò)使EFdA與所需的酸或酸酐反應(yīng)并將二酯作為結(jié)晶化合物回收來(lái)制備的。以下實(shí)施例說(shuō)明了優(yōu)選二酯的制備。
[0029](2R,3S,5R)
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(6
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氨基
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氟
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9H
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嘌呤
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基)
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乙炔基
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((異丁酰氧基)甲基)四氫呋喃
?3?
基異丁酸酯的制備
[0030][0031]在室溫下往無(wú)水二甲基甲酰胺(DMF)(100mL)中EFdA(化合物1)(3g，6.8mmol，1當(dāng)量(equiv.))、4
?
二甲基氨基吡啶(DMAP)(499mg，2.73mmol，0.4當(dāng)量(equiv.))的混合物中滴加異丁酸(8.4g，27.3mmol，6當(dāng)量(equiv.))。在室溫下攪拌反應(yīng)5h。由于在延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間時(shí)觀察到NH2基團(tuán)偶爾發(fā)生烷基化，因此通過(guò)LC
?
MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)。然后過(guò)濾反應(yīng)混合物以除去副產(chǎn)物尿素。使用乙腈沖洗反應(yīng)混合物。此后，將反應(yīng)混合物用水洗滌兩次并用鹽水洗滌一次，然后將溶劑干燥、過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。使用含60
?
70％乙酸乙酯(EtOAc)的己烷通過(guò)硅膠柱層析法純化所得粗物質(zhì)，得到呈玻璃狀固體的化合物2。將獲得的玻璃狀固體分散在最少量的異丙醇中，然后將其旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以獲得純的化合物2，為白色固體(2.5g，85％得率)。LC
?
MS(ESI+)：m/z 434.49[M+H]+
。
[0032]將約250mg/g的化合物2懸浮在水性的0.25％CMC
?
Na/0.5％吐溫
?
80中(26G可注射性)中，并在40℃/75％相對(duì)濕度下測(cè)試2周的穩(wěn)定性。圖14提供了來(lái)自孵育懸浮液的化合物6的XPRD數(shù)據(jù)，孵育前(下圖)、一周后(中圖)和兩周后(上圖)，表明化合物在懸浮液中保持良好的結(jié)晶度。
[0033](2R,3S,5R)
?5?
(6
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氨基
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氟
?
9H
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嘌呤
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基)
?2?
(((2
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乙基丁酰基)氧基)甲基)
?2?
乙炔基四氫呋喃
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基2
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丁酸乙酯的制備
[0034][0035]將無(wú)水乙腈(MeCN)(43mL)中EFdA(1g，3.4mmol，1equiv.)、2
?
乙基丁酸酐(4.4g，20.4mmol，6equiv.)、三乙醇胺(TEA)(3.8mL，27.2mmol，8equiv)的混合物冷卻至0℃，并在0℃下加入4
?
二甲基氨基吡啶(DMAP)(83mg，0.68mmol，0.2equiv)。將所得混合物在0℃攪拌0.5h，然后在室溫下攪拌5h。由于在延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間時(shí)觀察到NH2基團(tuán)偶爾發(fā)生烷基化，因此通過(guò)LC
?
MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)。用甲醇淬滅反應(yīng)混合物，并減壓蒸發(fā)本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】1.一種式(II)的化合物：其中R1和R2獨(dú)立地為
?
C(＝O)R3，R3選自由異丙基、3
?
戊基、環(huán)戊基、苯基和苯甲基組成的組。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為結(jié)晶的(2R,3S,5R)
?5?
(6
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氨基
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氟
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9H
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嘌呤
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基)
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乙炔基
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((異丁酰氧基)甲基)四氫呋喃
?3?
基異丁酸酯。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為結(jié)晶的(2R,3S,5R)
?5?
(6
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氨基
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氟
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9H
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嘌呤
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基)
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((2
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乙基丁酰基)氧基)甲基
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乙炔基四氫呋喃
?3?
基2
?
丁酸乙酯。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為結(jié)晶的(2R,3S,5R)
?5?
(6
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氨基
?2?
氟
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9H
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嘌呤
?9?
基)
?2?
(((環(huán)戊烷羰基)氧基)甲基)
?2?
乙炔基
?
四氫呋喃
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基環(huán)戊烷羧酸酯。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為結(jié)晶的(2R,3S,5R)
?5?
(6
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氨基
?2?
氟
?
9H
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嘌呤
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基)
?2?
乙炔基
?2?
((2
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苯基乙酰氧基)甲基)四氫呋喃
?3?
基2
?
苯乙酸酯。6.水性不經(jīng)胃腸道懸浮液，其包含式(II)的化合物：其中，R1和R2獨(dú)立地為
?
C(＝O)R3，R3選自由異丙基、3
?
戊基、1
?
乙氧基丙基、環(huán)戊基和苯甲基組成的組；非離子表面活性劑；懸浮劑；和水。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的水性不經(jīng)胃腸道懸浮液，其中，所述化合物以所述懸浮液重量的約3％至4.5％的量存在，所述非離子表面活性劑以所述懸浮液重量的約0.1％至0.5％的量存在，所述懸浮劑以所述懸浮液重量的約0.1％至0.5％的量存在。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的水性不經(jīng)胃腸道懸浮液，其中，所述非離子表面活性劑是聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的水性不經(jīng)胃腸道懸浮液，其中，所述懸浮劑選自由甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素組成的組。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的水性不經(jīng)胃腸道懸浮液，其中，所述化合物是結(jié)晶的(2R,3S,
5R)
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(6
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氨基
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氟
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9H
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嘌呤
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基)
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乙炔基
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2((2
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苯基乙酰氧基)甲基)
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四氫呋喃
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基2
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苯乙酸酯。11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的水性不經(jīng)胃腸道懸浮液，其中，所述化合物是結(jié)晶的(2R,3S,5R)
?5?
(6
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氨基
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氟
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9H
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嘌呤
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基)
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乙基丁酰基)氧基)甲基
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乙炔基四氫呋喃
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基2
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丁酸乙酯。12.在患者體內(nèi)抑制人類免疫缺陷病毒的方法，其包括向患者以水性懸浮液不經(jīng)胃腸道施用有效量的權(quán)利要求1所述化合物。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述施用是三個(gè)月的給藥方案。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述有效量是約80mg至約800mg范圍內(nèi)的劑量。15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述有效...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：A，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：斯克里普斯研究所，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：