鹵素取代異吲哚啉化合物及其應用制造技術

本發明專利技術涉及如下式I所示鹵素取代異吲哚啉化合物及其應用。本發明專利技術的化合物具有明顯更優異的抗腫瘤活性，且可制成給藥更方便、安全和經濟的口服劑型。因此，其利用價值相對于現有化合物顯著提高。化合物顯著提高。化合物顯著提高。

【技術實現步驟摘要】
鹵素取代異吲哚啉化合物及其應用


[0001]本專利技術屬于醫藥
，具體涉及鹵素取代異吲哚啉化合物及其應用。

技術介紹

[0002]蛋白突變、表達失衡、變構與功能異常會引起許多的疾病。蛋白合成或降解在細胞生長、增殖過程中在空間和時間上都是嚴格調控的過程。這些過程的調控異常可能導致細胞不受控制的生長、增殖和遷移，從而導致癌癥、衰老、病毒感染等疾病的發生。
[0003]翻譯終止因子GSPT1(eRF3a)與癌癥等疾病密切相關，它能介導終止密碼子識別并促進新生肽從核糖體的釋放。除了具有翻譯終止的功能外，GSPT1還參與其他幾個關鍵的細胞過程，例如細胞周期調節，細胞骨架組織和細胞凋亡。GSPT1是多種癌癥類型的致癌驅動因素，包括血液瘤、乳腺癌、肝癌、胃癌和前列腺癌等。此外，GSPT1在癌癥組織和細胞系中被顯著上調，其高表達與腫瘤大小正相關，且其過表達可促進癌細胞增殖和遷移。如GSPT1耗竭在體外能有效抑制癌細胞的增殖、遷移和誘導侵襲的結腸癌細胞凋亡，并在體內抑制HCT116結腸癌細胞的致瘤性。此外，近期研究表明GSPT1的下調在治療囊性纖維化、拉沙病毒和埃博拉病毒感染方面也具有療效。
[0004]Ikaros鋅指(IKZF)轉錄因子家族是造血細胞發育分化和包括CD4+T細胞在內的許多免疫細胞的調節因子。IkZF家族由五個成員組成：Ikaros(由基因IKZF1編碼)、Helios(IKZF2)、Aiolos(IKZF3)、Eos(IKZF4)和Pegasus(IKZF5)。Ikaros家族與癌癥進展相關的證據最初是在造血系統惡性腫瘤中發現的。Ikaros的功能障礙與慢性淋巴細胞白血病的發展有關。近年來發現Ikaros是參與人類B細胞急性淋巴細胞白血病的主要腫瘤抑制因子并且它還參與個體T輔助細胞的分化和功能細胞。而Aiolos在B和T細胞的成熟中發揮重要作用，Aiolos表達升高可通過調節慢性淋巴細胞白血病中的Bcl2家族蛋白來促進細胞存活，在濾泡中心細胞淋巴瘤中檢測到Aiolos表達升高。Aiolos與Blimp
?
1協同調節多發性骨髓瘤細胞的存活。此外，在實體瘤中，Aiolos的過表達還可以促進肺癌細胞的上皮間質轉化和癌癥干細胞樣特性。
[0005]目前暫無已上市的基于GSPT1等蛋白調節藥物，且目前現有技術中還未出現鹵素取代異吲哚啉化合物作為GSPT1等蛋白調節劑小分子的報道。臨床在研的此類蛋白調節藥物只有Celegen的CC
?
90009，該藥物為靜脈注射給藥，正在進行一期臨床研究。其他蛋白調節藥物目前還處于早期研發階段，如BioTheryX Inc的蛋白調節劑BTX
?
1188(WO2017201069)還在臨床前研究階段。相較于注射給藥方式，口服給藥方便、安全和經濟，因此是最常用的給藥方式。此外，蛋白調節劑分子較小結構變化會造成藥物代謝活性和生物活性的巨大改變，如分子膠或PROTACs分子中一個原子的變化可能會導致化合物喪失對特定蛋白的降解活性以及對腫瘤的生物活性，因此不同化學結構的調節劑可能會提高藥物的有效性和安全性。

技術實現思路

[0006]為解決上述技術問題，本專利技術提供如下式I所示的化合物，其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽：
[0007][0008]R1選自氫、氘、C1?
12
烷基、烷基、
[0009]R2相同或不同，彼此獨立選自氫，無取代或任選被一個，兩個或更多個Ra取代的如下基團：C1?
12
烷基、C6?
20
芳基、5
?
20元雜芳基、C3?
20
環烷基、3
?
20元雜環基；
[0010]R
’
、R3相同或不同，彼此獨立選自氫，無取代或任選被一個，兩個或更多個Rb取代的如下基團：C1?
12
烷基、C1?
12
烷氧基、C6?
20
芳基、5
?
20元雜芳基、C3?
20
環烷基、3
?
20元雜環基；
[0011]R4、R5相同或不同，彼此獨立選自氫、氘、鹵素；
[0012]m為1，2或3；
[0013]R6選自氫、氘、鹵素、無取代或任選被一個，兩個或更多個Rc取代的如下基團：C1?
12
烷基、C1?
12
烷氧基；
[0014]Q1為
?
CH2?
、
?
CD2?
、
?
C(O)
?
或
?
C(S)
?
；
[0015]R7、R8、R9、R
10
相同或不同，彼此獨立選自氫、鹵素、氘、CN、C1?
12
烷基、
?
CH2?
NHBoc、
?
CH2?
NH2、
?
CH2?
NHCO
?
CF2?
R
11
、
?
CH2?
NHCO
?
R
12
、
?
CH2?
NHCO
?
Y
?
R
13
、
?
CH2?
NH
?
Y
?
R
14
；所述
?
CH2?
NHBoc、
?
CH2?
NH2、
?
CH2?
NHCO
?
CF2?
R
11
、
?
CH2?
NHCO
?
R
12
、
?
CH2?
NHCO
?
Y
?
R
13
、
?
CH2?
NH
?
Y
?
R
14
的亞甲基上的氫任選被1或2個氘取代；
[0016]R
11
、R
12
、R
13
、R
14
相同或不同，彼此獨立選自無取代或任選被一個，兩個或更多個Rs取代的如下基團：C6?
20
芳基、5
?
20元雜芳基、C3?
20
環烷基、3
?
20元雜環基、C2?
12
烯基、C2?
12
炔基、C1?
12
烷基、
?
P(C6?
20
芳基)2、
?
N(C1?
12
烷基)2、
?
CO本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.如下式I所示的化合物，其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽：R1選自氫、氘、C1?
12
烷基、烷基、R2相同或不同，彼此獨立選自氫，無取代或任選被一個，兩個或更多個Ra取代的如下基團：C1?
12
烷基、C6?
20
芳基、5
?
20元雜芳基、C3?
20
環烷基、3
?
20元雜環基；R
’
、R3相同或不同，彼此獨立選自氫，無取代或任選被一個，兩個或更多個Rb取代的如下基團：C1?
12
烷基、C1?
12
烷氧基、C6?
20
芳基、5
?
20元雜芳基、C3?
20
環烷基、3
?
20元雜環基；R4、R5相同或不同，彼此獨立選自氫、氘、鹵素；m為1，2或3；R6選自氫、氘、鹵素，無取代或任選被一個，兩個或更多個Rc取代的如下基團：C1?
12
烷基、C1?
12
烷氧基；Q1為
?
CH2?
、
?
CD2?
、
?
C(O)
?
或
?
C(S)
?
；R7、R8、R9、R
10
相同或不同，彼此獨立選自氫、鹵素、氘、CN、C1?
12
烷基、
?
CH2?
NHBoc、
?
CH2?
NH2、
?
CH2?
NHCO
?
CF2?
R
11
、
?
CH2?
NHCO
?
R
12
、
?
CH2?
NHCO
?
Y
?
R
13
、
?
CH2?
NH
?
Y
?
R
14
；所述
?
CH2?
NHBoc、
?
CH2?
NH2、
?
CH2?
NHCO
?
CF2?
R
11
、
?
CH2?
NHCO
?
R
12
、
?
CH2?
NHCO
?
Y
?
R
13
、
?
CH2?
NH
?
Y
?
R
14
亞甲基上的氫任選被1或2個氘取代；R
11
、R
12
、R
13
、R
14
相同或不同，彼此獨立選自無取代或任選被一個，兩個或更多個Rs取代的如下基團：C6?
20
芳基、5
?
20元雜芳基、C3?
20
環烷基、3
?
20元雜環基、C2?
12
烯基、C2?
12
炔基、C1?
12
烷基、
?
P(C6?
20
芳基)2、
?
N(C1?
12
烷基)2、
?
COC1?
12
烷基、
?
C1?
12
烷基N(C1?
12
烷基)2、C6?
20
芳基并C3?
20
環烷基、C3?
20
環烷基與C3?
20
環烷基構成的螺環基；Y選自C1?
12
亞烷基、C3?
20
亞環烷基、C2?
12
亞烯基、C2?
12
亞炔基、
?
CH2NH
?
、
?
CH2NHCO
?
、
?
CH2NHCO
?
、
?
CH2O
?
、
?
C2H4O
?
、
?
CH2S
?
、、
Ra、Rb、Rc、Rs相同或不同，彼此獨立選自鹵素、氨基、羥基、C1?
12
烷基、C1?
12
烷氧基、鹵代C1?
12
烷基、CN、C3?
20
環烷基、
?
N(C1?
12
烷基)2、氘代、C2?
12
烯基、C2?
12
炔基、
?
COC1?
12
烷基、
?
COC6?
20
芳基、C1?
12
烷硫基、巰基、＝O、
?
C1?
12
烷基羥基、3
?
20元雜環基、
?
SO2C1?
12
烷基、
?
SO2NH2、C6?
20
芳基、
?
OC6?
20
芳基、
?
C1?
12
烷基C6?
20
芳基。2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1選自氫、C1?6烷基、
?
C1?6烷基COOC1?6烷基、
?
COOC1?6烷基或
?
C1?6烷基OCOOC1?6烷基；R4、R5、R6選自氫；m為1，2或3；Q1為
?
CH2?
、
?
C(O)
?
；R7、R8、R9、R
10
相同或不同，彼此獨立選自氫、氘代、鹵素、CN、C1?6烷基、
?
CH2?
NHBoc、
?
CH2?
NH2、
?
CH2?
NHCO
?
CF2?
R
11
、
?
CH2?
NHCO
?
R
12
、
?
CH2?
NHCO
?
Y
?
R
13
、
?
CH2?
NH
?
Y
?
R
14
；所述
?
CH2?
NHBoc、
?
CH2?
NH2、
?
CH2?
NHCO
?
CF2?
R
11
、
?
CH2?
NHCO
?
R
12
、
?
CH2?
NHCO
?
Y
?
R
13
、
?
CH2?
NH
?
Y
?
R
14
的CH2上的氫任選被1或2個氘取代；R
11
、R
12
、R
13
、R
14
相同或不同，彼此獨立選自無取代或任選被一個，兩個或更多個Rs取代的如下基團：C6?
12
芳基、5
?
12元雜芳基、C3?
12
環烷基、3
?
12元雜環基、C2?6烯基、C2?6炔基、C1?6烷基、
?
P(C6?
20
芳基)2、
?
N(C1?6烷基)2、
?
COC1?6烷基、
?
C1?6烷基N(C1?6烷基)2、C6?
12
芳基并C3?
12
環烷基、C3?
12
環烷基與C3?
12
環烷基構成的螺環基；Y選自C1?6亞烷基、C3?
12
亞環烷基、C2?6亞烯基、C2?6亞炔基、
?
CH2NH
?
、
?
CH2NHCO
?
、
?
CH2NHCO
?
、
?
CH2O
?
、
?
C2H4O
?
、
?
CH2S
?
、、Rs相同或不同，彼此獨立選自鹵素、氨基、羥基、C1?6烷基、C1?6烷氧基、鹵代C1?6烷基、CN、C3?
12
環烷基、
?
N(C1?6烷基)2、氘代、C2?6烯基、C2?6炔基、
?
COC1?6烷基、
?
COC6?
12
芳基、C1?6烷硫基、巰基、＝O、
?
C1?6烷基羥基、3
?
12元雜環基、
?
SO2C1?6烷基、
?
SO2NH2、C6?
12
芳基、
?
O...

【專利技術屬性】
技術研發人員：胡偉，王力強，蔡鑫，
申請(專利權)人：成都分迪藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：