一種治療原發(fā)性高血壓藥物的中間體側鏈醇新合成工藝制造技術

本發(fā)明專利技術屬于藥物化學合成技術領域，特別涉及了一種治療原發(fā)性高血壓藥物的中間體側鏈醇新合成工藝方法。本發(fā)明專利技術以二苯甲醇、丙二酸二乙酯為起始原料，經(jīng)2

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
一種治療原發(fā)性高血壓藥物的中間體側鏈醇新合成工藝


[0001]本專利技術涉及藥物化學合成
，具體涉及一種治療原發(fā)性高血壓藥物的側鏈中間體(側鏈醇)新合成工藝。

技術介紹

[0002]樂卡地平是第三代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，主要用于高血壓的治療。作用機制為可逆地阻滯血管平滑肌細胞膜L型鈣通道的Ca
2+
內(nèi)流，降低血管平滑肌Ca
2+
水平，減弱某些使血管張力升高的體液性因素而使外周血管擴張以降低血壓。細胞內(nèi)的Ca
2+
有極其重要的生理功能，Ca
2+
作為第二信使，在許多組織的功能調(diào)節(jié)中起著重要作用，如心肌和血管平滑肌收縮蛋白的激活，心肌和心臟傳導系統(tǒng)的興奮，分泌細胞的分泌，蛋白質合成，細胞生長等。細胞Ca
2+
過載，可誘發(fā)高血壓、心律紊亂、動脈粥樣硬化、心肌脂氧化損傷。
[0003]鹽酸樂卡地平的化學結構決定了其具有較短的血漿半衰期和較長的組織半衰期，從而使其與其他降壓藥相比，具有降壓作用持久、選擇性高以及不良反應發(fā)生率低等優(yōu)點。
[0004]鹽酸樂卡地平由意大利Recordati公司開發(fā)，1997年在荷蘭首次上市，隨后分別在法國、澳大利亞、德國等國家上市。本品于2001年在我國申請藥品行政保護，申請?zhí)枺?A2IT00121911，授權號：B2IT01082805，為國家醫(yī)保目錄藥品。在美國，鹽酸樂卡地平由Forest Laboratories公司獲得產(chǎn)品所有權。(參見：楊金火，何楊虎，楊世林.抗高血壓藥鹽酸樂卡地平合成的研究進展[J].廣州化工，2015,43(6):15
?
17.)
[0005]意大利RECORDATI公司的原研合成專利(US4705797)以化合物N
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甲基
?
3,3
?
二苯基丙胺為起始原料，與1
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氯
?2?
甲基
?2?
丙醇(氯代叔丁醇)在二甲苯中反應得到側鏈醇。然后與雙乙烯酮酯化反應后與間硝基苯甲醛進行縮合，縮合產(chǎn)物和氨基巴豆酸甲酯環(huán)合得目標化合物。(參見：Nardi D,Leonardi A,Graziani G,et a1.N
?
(3,3
?
Diphenylpropy1)aminoethyl esters of 1,4
?
dihydro
?
2,6
?
dimethylpyridine
?
3,5
?
dicar
?
boxylic acid,compositions and use[P]. US:4705797.1987
?
10
?
10.)
[0006][0007]目前鹽酸樂卡地平的合成方法主要有Hantzsch二氫吡啶合成法和建立在Hantzsch二氫吡啶合成法基礎上的酯化法以及針對側鏈醇合成方法，Hantzsch法是最常用的方法，酯化法以Hantzsch法為基礎。樂卡地平因其結構中含有復雜的側鏈，因而側鏈合成路線的研究也較多。現(xiàn)將其合成路線歸納如下(參見：伍小云.樂卡地平合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥導報，2009,6(1):5
?
6.)
[0008][0009]傳統(tǒng)的Hantzsch二氫吡啶合成是最為經(jīng)典的合成方法，以化合物N
?
甲基
?
3,3
?
二苯基丙胺為原料，與甲基乙烯基酮反應得到氨基酮，氨基酮與格式試劑反應得到側鏈醇。(參見：Leonard IA,Motta G,Penn N IR,et al.A symmetric N
?
(3,3
?
diphenylpropyl)
?
aminoal
?
kylesters of 4
?
aryl
?
2,6
?
dimeth
?
yl
?
1,4
?
dihydropyridine
?
3,5
?
dicarboxylic acids with antihytertensiveactivity[J].Eur J Med Chem，1998,33(5):399
?
420.)本專利申請的為樂卡地平側鏈中間體(側鏈醇)新合成工藝。
[0010]國內(nèi)文獻以肉桂酸、氯化亞砜、甲胺等為原料，經(jīng)烴化、氯化、酰化和還原反應得到N
?
甲基
?
3,3
?
二苯基丙胺，和環(huán)氧異丁烷經(jīng)烴化反應得到側鏈醇，總收率為62％，合成路線如下。(參見王紹杰，周偉鋒，李亞文，等.2，N
?
二甲基
?
N
?
(3，3
?
二苯基丙基)
?1?
氨基
?2??
丙醇的合成[J].中國藥物化學雜志，2004，14(1):30
?
32.)
[0011][0012]綜上所述，相比較已見公布的合成方法，本專利技術側鏈醇合成工藝具有以下優(yōu)點：
[0013]1、二苯甲醇、丙二酸二乙酯為起始原料，原料均廉價易得，可降低生產(chǎn)成本；
[0014]2、整個合成線路較短，不產(chǎn)生工業(yè)污染，安全環(huán)保，反應條件溫和，總體收率顯著提高，具有較大優(yōu)勢，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術實現(xiàn)思路

[0015]針對上述現(xiàn)有技術，本專利技術的目的是以二苯甲醇、丙二酸二乙酯為起始原料，經(jīng)2
??
苯甲酰丙二酸二乙酯(中間體Ⅰ)、3,3
?
二苯丙酸乙酯(中間體Ⅱ)、N
?
甲基
?
3,3
?
二苯丙酰胺(中間體Ⅲ)，反應得到N
?
甲基
?
3,3
?
二苯基丙胺，即樂卡地平的中間體側鏈醇。
[0016]為實現(xiàn)上述目的，本專利技術采用如下技術方案：
[0017]提供一種治療原發(fā)性高血壓藥物的中間體側鏈醇新合成工藝，包括以下步驟：
[0018](1)以二苯甲醇、丙二酸二乙酯為起始原料，溶于二氯甲烷中，加入無水FeCl3。混合物加熱回流，TLC示蹤反應。反應完全后反應液減壓濃縮。殘余物然后通過硅膠柱層析，以極性和/或非極性溶劑洗脫，得到白色固體2
?
苯甲酰丙二酸二乙酯(中間體Ⅰ)。
[0019](2)中間體Ⅰ與DMAc在氯化鋰在條件下，加熱回流，等無明顯泡，將混合物冷卻至室溫。墊硅藻土過濾，用甲基叔丁基醚沖洗，濾液用水稀釋，用甲基叔丁基醚萃取。分離合并有機相，用飽和食鹽水洗滌。有機相減壓濃縮，殘余物通過硅膠柱層析，以極性和 /或非極性溶劑洗脫，得到3,3
?
二苯丙酸乙酯本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種治療原發(fā)性高血壓藥物的中間體側鏈醇新合成工藝，其特征在于，包括以下步驟：以二苯甲醇、丙二酸二乙酯為起始原料，合成2
?
苯甲酰丙二酸二乙酯(中間體Ⅰ)，其在氯化鋰催化條件下，與N,N
?
二甲基乙酰胺反應，得到3,3
?
二苯丙酸乙酯(中間體Ⅱ)，中間體Ⅱ溶解于甲胺乙醇溶液，壓力反應器中加熱，得到N
?
甲基
?
3,3
?
二苯丙酰胺(中間體Ⅲ)，溶解于四氫呋喃后與硼氫化鈉、碘經(jīng)脫羧反應，得到N
?
甲基
?
3,3
?
二苯基丙胺，即樂卡地平的中間體側鏈。具體合成路徑如下：。2.根據(jù)根據(jù)權利要求1所述，以二苯甲醇、丙二酸二乙酯為起始原料，二苯甲醇和丙二酸二乙酯溶于二氯甲烷，加入無水FeCl3。混合物加熱回流，TLC示蹤反應。反應液減壓濃縮。殘余物然后通過硅膠柱層析，以極性和/或非極性溶劑洗脫，得到白色固體2
?
苯甲酰丙二酸二乙酯(中間體Ⅰ)，其結構式入下：。3.根據(jù)根據(jù)權利要求1所述，中間體Ⅰ與N,N
?
二甲基乙酰胺(DMAc)在氯化鋰在條件下，加熱回流，等無明顯泡，將混合物冷卻至室溫。墊硅藻土過濾，用甲基叔丁基醚沖洗，濾液用水稀釋，用甲基叔丁基醚萃取。分離合并有機相，用飽和食鹽水洗滌。有機相減壓濃縮，殘余物通過硅膠柱層析，以極性和/或非極性溶劑洗脫，得到3,3
?
二苯丙酸乙酯(中間體Ⅱ)，其結構式入下：
。4.根據(jù)根據(jù)權利要求1所述，將中間體Ⅱ溶于甲胺乙醇溶液，將混合物置于壓力反應器中，加熱反應。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。殘余物然后通過硅膠柱層析，以極性和/或非極性溶劑洗脫，得到N
?
甲基
?
3,3...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：章建剛，張小強，孫勇，陳著，
申請(專利權)人：蘇州虞美景盛新藥開發(fā)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：