本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種固體劑型，該固體劑型包含含有一種或多種高親脂性生理活性物質(zhì)的基質(zhì)、一種或多種水溶性粘合劑，以及相對于所有組分的重量，不超過20wt％的其他輔助物質(zhì)。不超過20wt％的其他輔助物質(zhì)。不超過20wt％的其他輔助物質(zhì)。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】高親脂性生理活性物質(zhì)的控釋制劑
[0001]本專利技術(shù)涉及高親脂性生理活性物質(zhì)的制劑，尤其是控釋制劑及其生產(chǎn)。例如，高親脂性的生理活性物質(zhì)是藥物活性成分。大麻素是高親脂性藥物活性成分的示例。
技術(shù)介紹
[0002]許多生理活性物質(zhì)具有高親脂性，即它們具有相對較高的log P，例如log P為4或更高，log P為正辛醇/水分配系數(shù)的十進(jìn)制對數(shù)。
[0003]提供具有此類生理活性物質(zhì)的制劑(尤其是口服制劑)代表特殊的挑戰(zhàn)，尤其是如果要實(shí)現(xiàn)生理活性物質(zhì)的控釋。
[0004]具有強(qiáng)親脂性的生理活性物質(zhì)包括大麻素。
[0005]大麻素是一組異質(zhì)性的藥理活性物質(zhì)，對所謂的大麻素受體有親和力。大麻素包括例如四氫大麻酚(THC)和非精神活性的大麻二酚(CBD)。
[0006]大麻素作為藥物引起了相當(dāng)大的興趣。有證據(jù)表明，大麻素有助于治療許多臨床疾病，包括疼痛、炎癥、癲癇、睡眠障礙、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)性厭食癥和精神分裂癥的癥狀(N.Bruni et al.,Cannabinoid Delivery Systems for Pain and Inflammation Treatment.Molecules 2018,23,2478)。
[0007]然而，提供合適的劑型是困難的，因?yàn)榇舐樗厥歉哂H脂性分子(log P 6
?
7)，水溶性極低(2
?
10μg/ml)。
[0008]大麻素的口服生物利用度較低，因此建議經(jīng)皮、經(jīng)鼻內(nèi)和經(jīng)粘膜給藥。
[0009]此外，由于大麻素的高親脂性，成鹽(即pH調(diào)節(jié))、潛溶(cosolvency)(如乙醇、丙二醇、PEG400)、膠束化(如聚山梨酯80、Cremophor
?
ELP)、乳化(包括微乳化和納米乳化)、絡(luò)合(例如環(huán)糊精)和包封在脂質(zhì)基制劑(例如脂質(zhì)體)中是現(xiàn)有技術(shù)中考慮的制劑策略。還提出了納米顆粒系統(tǒng)(N.Bruni et al.，引用文獻(xiàn)同上)。
[0010]專利文獻(xiàn)中提出了各種固體口服劑型，例如在WO 2008/024490A2和WO2018/035030A1中。這些文件不包含釋放行為的數(shù)據(jù)，因此對所提出的大麻素給藥形式的實(shí)際適用性尚不清楚。
[0011]WO 2015/065179A1描述了除大麻二酚外還含有乳糖和蔗糖脂肪酸單酯的壓制片劑。
[0012]屈大麻酚(Dronabinol，Δ9
?
THC)以膠囊和口服溶液的形式上市。膠囊是一種軟明膠膠囊，含有芝麻油中的活性成分。
[0013]含nabiximols的成品藥物是一種口腔噴霧劑，噴灑在臉頰內(nèi)側(cè)。
[0014]最近獲批用于治療某些形式癲癇的制劑Epidiolex以口服溶液的形式提供，除活性成分大麻二酚外，還含有賦形劑無水乙醇、芝麻油、草莓味香劑和三氯蔗糖。
[0015]然而，盡管有所有這些建議，仍需要改進(jìn)高親脂性生理活性物質(zhì)(例如大麻素等藥物活性成分)的劑型，尤其是固體口服劑型。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
[0016]本專利技術(shù)的目的是提供用于強(qiáng)親脂性生理活性物質(zhì)(例如大麻素)的固體劑型，特別是固體口服劑型，，其釋放生理活性物質(zhì)/多種生理活性物質(zhì)，并且可以以簡單的方式制備。
[0017]通過提供一種固體劑型來實(shí)現(xiàn)該目的，該固體劑型包含含有一種或多種高親脂性生理活性物質(zhì)的基質(zhì)、一種或多種水溶性粘合劑，以及基于所有組分重量不超過20wt.
?
％的其他賦形劑，其中如果生理活性物質(zhì)log P為4或更高，則其具有高親脂性。
[0018]令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)可提供高親脂性生理活性物質(zhì)的固體劑型，尤其是固體口服劑型，其中可借助水溶性粘合劑的量(基于高親脂性物質(zhì)/多種高親脂性物質(zhì)的量)來控制釋放。使用一種或多種水溶性粘合劑不僅可以形成含有生理活性物質(zhì)/多種生理活性物質(zhì)的基質(zhì)，還用于控制釋放。特別是，水溶性粘合劑促進(jìn)僅極微溶于水的高親脂性物質(zhì)的釋放。只有通過粘合劑，這些物質(zhì)才會以足夠的數(shù)量和速度釋放。
[0019]從下面對本專利技術(shù)的詳細(xì)描述中可以得出進(jìn)一步的目的及其解決方案。
附圖說明
[0020]在下文中，參照附圖對本專利技術(shù)進(jìn)行了更詳細(xì)的解釋。
[0021]圖1顯示了三種微丸產(chǎn)品的體外釋放，它們包括作為活性物質(zhì)的2
?
[1R
?3?
甲基
?
6R
?
(1
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甲基乙烯基)
?2?
環(huán)己烯
?1?
基]?5?
戊基
?
1，3
?
苯二酚和低粘度羥丙基甲基纖維素。
具體實(shí)施方式
[0022]根據(jù)本專利技術(shù)提供的劑型包含一種或多種高親脂性生理活性物質(zhì)。
[0023]如果物質(zhì)的log P為4或更高，則其具有高親脂性。log P是正辛醇/水分配系數(shù)的十進(jìn)制對數(shù)。通過實(shí)驗(yàn)可以確定分配系數(shù)。值通常指室溫(25℃)。也可以從分子結(jié)構(gòu)粗略計算分配系數(shù)。
[0024]根據(jù)本專利技術(shù)的微丸特別適用于log P為5或更高的生理活性物質(zhì)，特別適用于log P為6或更高的生理活性物質(zhì)。
[0025]術(shù)語“生理活性物質(zhì)”是指向人或動物給藥以在人或動物體內(nèi)產(chǎn)生作用的物質(zhì)。例如，生理活性物質(zhì)可以是人用或獸用藥品或食品補(bǔ)充劑的藥物活性物質(zhì)。
[0026]根據(jù)本專利技術(shù)可使用的高親脂性藥物活性物質(zhì)的示例為大麻素。
[0027]大麻素既可以是植物大麻素，也可以是合成大麻素。
[0028]植物大麻素是一組約70種的萜酚類(terpenophenolic)化合物(V.R.Preedy(ed.),Handbook of Cannabis and Related Pathologies(1997))。這些化合物通常含有單萜殘基，該殘基連接到酚環(huán)上，并具有位于酚羥基的間位的C3?
C5烷基鏈。
[0029]優(yōu)選的一組大麻素是四氫大麻酚，通式(1)如下：
[0030][0031]其中R選自C1?
C
20
?
烷基、C2?
C
20
?
烯基或C2?
C
20
?
炔基中，并任選地具有一個或多個取代基。
[0032]在上述通式(1)的另一個優(yōu)選化合物組中，R選自C1?
C
10
?
烷基或C2?
C
10
?
烯基，并任選地具有一個或多個取代基。
[0033]特別地，在式(1)中，R是式為C5H
11
的烷基。
[0034]通式(1)的化合物可以立體異構(gòu)體的形式存在。中心6a和10a優(yōu)選各自具有R構(gòu)型。
[0035]四氫大麻酚尤其是Δ9
?
THC，化學(xué)名稱為(6aR，10aR)
?
6，6，9
?
三甲基
?3?本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】1.固體劑型，包含含有一種或多種高親脂性生理活性物質(zhì)的基質(zhì)、一種或多種水溶性粘合劑，以及基于所有組分重量不超過20wt.
?
％的其他賦形劑，如果生理活性物質(zhì)log P為4或更高，則其具有高親脂性。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中含有一種或多種高親脂性藥物活性成分，作為高親脂性生理活性物質(zhì)。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的劑型，其中含有一種或多種大麻素，作為高親脂性活性成分。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的劑型，其中含有一種或多種大麻素，其選自以下通式(1)、(3)或(4)之一的化合物：其中R分別選自C1?
C
20
?
烷基、C2?
C
20
?
烯基或C2?
C
20
?
炔基，并任選地具有一個或多個取代基；大麻提取物的大麻素或大麻素混合物，如nabiximols；以及合成大麻素，如大麻隆或1
?
萘基
?
(1
?
戊基吲哚
?3?
基)甲酮。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的劑型，其中所述大麻素為2
?
[1R
?3?
甲基
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6R
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(1
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甲基乙烯基)
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環(huán)己烯
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基]
?5?
戊基
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1，3
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苯二酚；(6aR，10aR)
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6，6，9
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三甲基
?3?
戊基
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6a，7，8，10a<...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：M，
申請(專利權(quán))人：埃德先進(jìn)藥物輸送技術(shù)有限責(zé)任公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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