包含鈉通道阻滯劑的緩釋熱固性凝膠及其制備方法技術

本公開文本提供了包含福奈派德和三嵌段聚合物的熱敏性水凝膠配制品的組合物，以及用于控制急性疼痛或與手術相關的疼痛的組合物的使用和制造方法。的使用和制造方法。的使用和制造方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】包含鈉通道阻滯劑的緩釋熱固性凝膠及其制備方法
相關申請的交叉引用
[0001]本申請要求2020年5月18日提交的美國臨時申請號63/026,369；2020年1月7日提交的美國臨時申請號62/958,212；2019年11月7日提交的美國臨時申請號62/932,076；和2019年9月9日提交的美國臨時申請號62/897,555的權益，將其內容通過引用以其整體特此并入。


[0002]本公開文本描述了涉及治療或控制疼痛的組合物和方法，其中所述組合物包含配制在三嵌段共聚物中的福奈派德(funapide)。本公開文本還提供了制造如本文所述的組合物的方法。

技術介紹

[0003]估計每年在美國完成7千萬例手術(Owings 1998)。超過80％的經歷手術的患者出現急性術后疼痛，并且這些患者中有約75％報告其疼痛嚴重程度為中度、重度或極度(Chou 2016)。在超過50％的病例中，患者報告術后沒有得到足夠的疼痛緩解(Chou 2016)。控制不當的術后疼痛可能具有短期和長期影響，包括對生活質量、功能和功能恢復、術后并發癥的風險和持續性術后疼痛的風險的負面影響。
[0004]在術后疼痛控制中，對于具有不實質損害運動功能的延長的區域鎮痛作用的非阿片類感覺阻滯存在顯著未滿足的需求。骨科手術在成人中產生第二高比率的阿片類藥物處方，許多患者在手術前后都使用阿片類藥物(Smith 2018)，從而促進潛在成癮的途徑。提供延長的疼痛緩解而不實質損害運動功能的治療可以減少對阿片類藥物的需要，允許更早的步行和物理治療，并且使患者能夠在術后更快出院。
[0005]福奈派德是一種優先拮抗Nav1.7的小分子電壓門控鈉通道(Nav)抑制劑。Nav1.7參與基于由SCN9A基因突變引起的人表型的疼痛信號傳導，其中功能喪失導致先天性對疼痛不敏感(CIP)，并且功能獲得導致對疼痛超敏感(Yang 2004，Fertleman 2006，Goldberg 2007)。對Nav1.7的拮抗足以提供術后疼痛的鎮痛而不實質損害運動功能。對于通過單次注射遞送持久的疼痛緩解的藥物組合物存在未滿足的需求。本文公開了包含福奈派德的熱敏性水凝膠配制品，其在靶向注射部位(外周神經)保持局部物理接近和高局部藥物濃度持續至少3
?
5天，并且可以提供至少3
?
5天的術后疼痛緩解而不實質損害運動功能。

技術實現思路

[0006]本公開文本提供了一種配制在PLGA
?
PEG
?
PLGA三嵌段共聚物中的福奈派德的組合物，其中所述組合物包含：a)濃度為0.2％至2％w/w的福奈派德；b)濃度為5％至35％w/w的PLGA
?
PEG
?
PLGA三嵌段共聚物：(i)其中每個聚乳酸
?
共
?
乙醇酸(PLGA)聚合物嵌段具有400至2550Da的分子量(MW)，并且其中聚乙二醇(PEG)聚合物嵌段具有1000
?
3000Da的MW；并且(ii)其中所述PLGA包含40％至100％乳酸和60％至0％乙醇酸；c)濃度為1％
?
20％w/w的極
性有機溶劑；和d)濃度為1％至20％w/w的溶解度增強劑。
[0007]本公開文本提供了一種配制在PLGA
?
PEG
?
PLGA三嵌段共聚物中的福奈派德的組合物，其中PLGA聚合物和PEG聚合物的分子量值使用凝膠滲透色譜(GPC)方法在數均分子量(Mn)基礎上報告。
[0008]所述組合物可以包含PLGA
?
PEG
?
PLGA三嵌段共聚物，其中每個PLGA聚合物嵌段的MW為1000
?
2450Da。所述組合物可以包含PLGA
?
PEG
?
PLGA三嵌段共聚物，其中每個PLGA聚合物嵌段的MW為1400
?
2450Da。
[0009]所述組合物可以包含PLGA
?
PEG
?
PLGA三嵌段共聚物，其中PEG聚合物嵌段的MW為1000
?
1600Da。所述組合物可以包含PLGA
?
PEG
?
PLGA三嵌段共聚物，其中PEG聚合物嵌段的MW為1400
?
1600Da。
[0010]所述組合物可以包含濃度為0.2％至1.8％w/w的福奈派德。所述組合物可以包含濃度為0.2％至1.5％w/w的福奈派德。所述組合物可以包含濃度為0.2％至1％w/w的福奈派德。所述組合物可以包含濃度為1％至2％w/w的福奈派德。所述組合物可以包含濃度為1％至1.5％w/w的福奈派德。所述組合物可以包含濃度為1.5％至2％w/w的福奈派德。所述組合物可以包含濃度為0.65％w/w的福奈派德。所述組合物可以包含濃度為1.3％w/w的福奈派德。
[0011]所述組合物可以包含濃度為1％至5％w/w的極性有機溶劑。所述組合物可以包含濃度為5％至10％w/w的極性有機溶劑。所述組合物可以包含濃度為10％至20％w/w的極性有機溶劑。所述組合物可以包含濃度為1.5％
?
20％w/w的極性有機溶劑。所述組合物可以包含濃度為1％至10.5％w/w的極性有機溶劑。所述組合物可以包含濃度為1.5％至2％w/w的極性有機溶劑。所述組合物可以包含濃度為1.5％w/w的極性有機溶劑。所述組合物可以包含濃度為1.7％w/w的極性有機溶劑。所述極性有機溶劑可以是二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亞砜(DMSO)、四氫呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)和N
?
甲基
?2?
吡咯烷酮(NMP)或其任何組合中的任一種。所述極性有機溶劑可以是DMA。
[0012]所述組合物可以包含濃度為5％
?
20％w/w的溶解度增強劑。所述組合物可以包含濃度為10％
?
11％w/w的溶解度增強劑。所述溶解度增強劑可以是丙二醇(PG)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯60氫化蓖麻油(Cremophor RH 60)、乙醇、甘油、PEG 300、PEG 400、聚山梨醇酯、維生素E
?
TPGS、PLGA
?
PEG二嵌段共聚物、羥丙基
?
β
?
環糊精、磺丁基醚
?
β
?
環糊精、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甘油縮甲醛和Solutol HS或其任何組合中的任一種。優選的溶解度增強劑包括聚山梨醇酯、PLGA
?
PEG二嵌段共聚物、聚氧乙烯蓖麻油、PEG 300、PEG 400和Solutol HS。在一個優選的方面，所述溶解度增強劑可以是PEG 400。
[0013]所述組合物可以包含具有本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種配制在PLGA
?
PEG
?
PLGA三嵌段共聚物中的福奈派德的組合物，其中所述組合物包含：a)濃度為0.2％至2％w/w的福奈派德；b)濃度為5％至35％w/w的PLGA
?
PEG
?
PLGA三嵌段共聚物：(i)其中每個聚乳酸
?
共
?
乙醇酸(PLGA)聚合物嵌段具有400至2550Da的分子量(MW)，并且其中聚乙二醇(PEG)聚合物嵌段具有1000
?
3000Da的MW；并且(ii)其中所述PLGA包含40％至100％乳酸(LA)和60％至0％乙醇酸(GA)；c)濃度為1％至20％w/w的極性有機溶劑；和d)濃度為1％至20％w/w的溶解度增強劑。2.根據權利要求1所述的組合物，其中每個PLGA聚合物嵌段具有1000
?
2450Da的MW。3.根據權利要求1所述的組合物，其中每個PLGA聚合物嵌段具有1400
?
2450Da的MW。4.根據權利要求1
?
3中任一項所述的組合物，其中所述PEG聚合物嵌段具有1000
?
1600Da的MW。5.根據權利要求1
?
3中任一項所述的組合物，其中所述PEG聚合物嵌段具有1400
?
1600Da的MW。6.根據權利要求1
?
5中任一項所述的組合物，其中所述福奈派德濃度為0.2％至1.8％w/w。7.根據權利要求1
?
6中任一項所述的組合物，其中所述福奈派德濃度為0.65％w/w。8.根據權利要求1
?
6中任一項所述的組合物，其中所述福奈派德濃度為1.3％w/w。9.根據權利要求1
?
8中任一項所述的組合物，其中所述極性有機溶劑濃度為1.5％至20％w/w。10.根據權利要求1
?
8中任一項所述的組合物，其中所述極性有機溶劑濃度為1％至10.5％w/w。11.根據權利要求1
?
10中任一項所述的組合物，其中所述極性有機溶劑是二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亞砜(DMSO)、四氫呋喃聚乙二醇醚、N
?
甲基
?2?
吡咯烷酮(NMP)或其任何組合。12.根據權利要求1
?
10中任一項所述的組合物，其中所述極性有機溶劑是DMA。13.根據權利要求1
?
12中任一項所述的組合物，其中所述溶解度增強劑濃度為5％至20％w/w。14.根據權利要求1
?
12中任一項所述的組合物，其中所述溶解度增強劑濃度為10％至11％w/w。15.根據權利要求13所述的組合物，其中所述溶解度增強劑是丙二醇(PG)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油、乙醇、甘油、PEG 300、PEG 400、聚山梨醇酯、維生素E
?
TPGS、PLGA
?
PEG二嵌段共聚物、羥丙基
?
β
?
環糊精、磺丁基醚
?
β
?
環糊精、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甘油縮甲醛、Solutol HS或其任何組合。16.根據權利要求14所述的組合物，其中所述溶解度增強劑是PEG 400。17.根據權利要求1
?
16中任一項所述的組合物，其中所述PLGA包含40％乳酸(LA)和60％乙醇酸(GA)(LA:GA比率為40:60)。18.根據權利要求1
?
16中任一項所述的組合物，其中所述PLGA包含50％乳酸(LA)和
50％乙醇酸(GA)(LA:GA比率為50:50)。19.根據權利要求1
?
16中任一項所述的組合物，其中所述PLGA包含100％乳酸(LA)和0％乙醇酸(GA)(LA:GA比率為100:0)。20.根據權利要求1
?
19中任一項所述的組合物，其中所述PLGA
?
PEG
?
PLGA三嵌段共聚物濃度為8％至25％w/w。21.根據權利要求1
?
19中任一項所述的組合物，其中所述PLGA
?
PEG
?
PLGA三嵌段共聚物濃度為19％至20％w/w。22.根據權利要求1
?
21中任一項所述的組合物，其中總三嵌段聚合物體系的總分子量為2500
?
7000Da。23.根據權利要求1
?
21中任一項所述的組合物，其中總三嵌段聚合物體系的總分子量為4000
?
7000Da。24.根據權利要求1
?
22中任一項所述的組合物，其中所述PLGA
?
PEG
?
PLGA三嵌段共聚物是1000Da
?
1000 Da
?
1000 Da的PLGA
?
PEG
?
PLGA。25.根據權利要求1
?
23中任一項所述的組合物，其中所述PLGA
?
PEG
?
PLGA三嵌段共聚物是1500Da
?
1500 Da
?
1500 Da的PLGA
?
PEG
?
PLGA。26.根據權利要求1
?
23中任一項所述的組合物，其中所述PLGA
?
PEG
?
PLGA三嵌段共聚物是2450Da
?
1500 Da
?
2450 Da的PLGA
?
PEG
?
PLGA。27.根據權利要求1所述的組合物，其中所述配制品包含：a)濃度為1.3％w/w的福奈派德；b)濃度為19％至19.5％w/w的PLGA
?
PEG
?
PLGA三嵌段共聚物：(i)其中每個PLGA聚合物嵌段具有1500
?
2250Da的MW，并且其中PEG聚合物嵌段具有1500Da的MW；并且(ii)其中所述PLGA包含50％乳酸(LA)和50％乙醇酸(GA)(LA:GA比率為50:50)；c)濃度為1.7％w/w的DMA；和d)濃度為10.5％w/w的PEG 400。28.根據權利要求1所述的組合物，其中所述配制品包含：a)濃度為0.65％w/w的福奈派德；b)濃度為19％至19.5％w/w的PLGA
?
PEG
?
PLGA三嵌段共聚物：(i)其中每個PLGA聚合物嵌段具有1500...

【專利技術屬性】
技術研發人員：S，
申請(專利權)人：帕西拉制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：