咪唑并噠嗪類(lèi)衍生物及其應(yīng)用制造技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種咪唑并噠嗪類(lèi)衍生物及其應(yīng)用。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)提供的咪唑并噠嗪類(lèi)衍生物具有如式(Ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)，該咪唑并噠嗪類(lèi)衍生物或其立體異構(gòu)體、氘代化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，對(duì)TRK、FLT3、RET、VEGFR2、DDR1等激酶具有不同程度的抑制作用，尤其是對(duì)TRKs激酶有很強(qiáng)的抑制活性，并且對(duì)Ba/F3

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
咪唑并噠嗪類(lèi)衍生物及其應(yīng)用


[0001]本專(zhuān)利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥
，具體涉及一種咪唑并噠嗪類(lèi)衍生物及其應(yīng)用。

技術(shù)介紹

[0002]原肌球蛋白受體激酶(Tropomyosin receptor kinase，TRK)屬于經(jīng)典的細(xì)胞表面的跨膜型受體酪氨酸激酶，由TRKA、TRKB、TRKC三個(gè)亞型組成，分別由NTRK1、NTRK2及NTRK3基因編碼。在正常的生理?xiàng)l件下，胞外不同的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Neurotrophin，NT)結(jié)合并激活TRK激酶，活化的TRK激酶可以激活其下游信號(hào)通路(主要為PI3K/AKT通路，Ras/Raf/MAPK通路以及PLCγ/PKC通路)，從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、存活、遷移等一系列生物學(xué)功能。研究表明當(dāng)編碼NTRK的3
′
端基因與其伴侶蛋白的5
′
端基因發(fā)生基因融合時(shí)，表達(dá)出的NTRK融合蛋白呈配體非依賴(lài)的形式激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。盡管NTRK基因融合在一些常見(jiàn)的腫瘤類(lèi)型(如肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等)發(fā)生頻率較低(<5％)，但在一些罕見(jiàn)腫瘤中它的發(fā)生率高達(dá)90％以上，例如先天纖維肉瘤、分泌性乳腺癌、先天性中胚層腎病，小兒黑色素瘤等。因此，TRK激酶被認(rèn)為是一個(gè)有吸引力癌癥治療的“泛癌”藥物靶標(biāo)。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩款“不限癌種”TRK激酶抑制劑——拉羅替尼(Larotrectinib)和恩曲替尼(Entrectinib)的上市。
[0003]拉羅替尼(larotrectinib)是由LOXO Oncology公司開(kāi)發(fā)的選擇性TRKA/B/C抑制劑。恩曲替尼(entrectinib)是一個(gè)多靶點(diǎn)的激酶抑制劑，同時(shí)具有ALK、ROS1和TRKs等激酶抑制活性。這兩款藥物最初在攜帶NTRK融合腫瘤的患者體內(nèi)產(chǎn)生了強(qiáng)大的腫瘤增殖抑制效果，然而隨著臨床的使用，獲得性的臨床耐藥突變隨之而來(lái)。位于TRK激酶ATP結(jié)合口袋的氨基酸點(diǎn)突變是第一代TRK抑制劑拉羅替尼和恩曲替尼的主要耐藥機(jī)制，主要分為溶劑前沿點(diǎn)突變，如TRKA
G595R
、TRKC
G623R
、TRKC
G623E
；門(mén)控位點(diǎn)突變，如TRKA
F589L
；xDFG突變?nèi)鏣RKA
G667C
、TRKA
G667A
等。隨后開(kāi)發(fā)的第二代TRK抑制劑LOXO
?
195和TPX
?
0005等正處于臨床研究中，他們主要針對(duì)TRK溶劑前沿等突變耐藥，如TRKA
G595R
、TRKC
G623R
、TRKC
G623E
，而對(duì)xDFG突變效果欠佳，目前還沒(méi)有針對(duì)這些突變的抑制劑上市。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

[0004]有鑒于此，本專(zhuān)利技術(shù)的目的在于提供一種咪唑并噠嗪類(lèi)衍生物，以作為蛋白激酶抑制劑，能夠有效抑制TRK、RET、FLT3、VEGFR2、DDR1等蛋白激酶的活性并且能抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，尤其可以克服現(xiàn)有臨床藥物的耐藥性。
[0005]本專(zhuān)利技術(shù)所提供的技術(shù)方案如下：
[0006]第一方面，本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種具有如式(Ⅰ)所示結(jié)構(gòu)的咪唑并噠嗪類(lèi)衍生物或其立體異構(gòu)體、氘代化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：
[0007][0008]其中，L選自酰胺基、脲基、砜基、亞硫?；?、磺酰胺基中的一種，
[0009]R1選自氫、鹵基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基中的一種，
[0010]R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基胺基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜芳基中的一種，
[0011]R4選自氫、R5取代或未取代的芳基、R5取代或未取代的雜芳基中的一種，R5選自氫、鹵基、氨基、羥基、氰基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)氧基、羥烷基、胺基中的至少一種。
[0012]在其中一些實(shí)施例中，R1選自氫、鹵基、氰基、羥基、C1?
C
20
烷基、C1?
C
20
烷氧基、C1?
C
20
鹵代烷基中的一種；和/或
[0013]R2選自氫、鹵基、氰基、羥基、C1?
C
20
鹵代烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜芳基中的一種，所述雜環(huán)烷基或所述雜芳基中的雜原子個(gè)數(shù)為1
?
3，所述雜環(huán)烷基具有5
?
10元環(huán)結(jié)構(gòu)，所述雜環(huán)烷基中的雜原子為N、O或S，所述雜芳基具有5
?
6元環(huán)結(jié)構(gòu)，所述雜芳基中的雜原子為N；和/或
[0014]R3選自氫、鹵基、氰基、羥基、C1?
C
20
烷基、C1?
C
20
鹵代烷基、C1?
C
20
烷氧基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜芳基中的一種，所述雜環(huán)烷基或所述雜芳基中的雜原子個(gè)數(shù)為1
?
3，所述雜原子為N，所述雜環(huán)烷基或所述雜芳基具有5
?
10元環(huán)結(jié)構(gòu)。
[0015]在其中一些實(shí)施例中，L選自酰胺或脲基；和/或
[0016]R1選自氫、鹵基、氰基、羥基、C1?
C4烷基、C1?
C4烷氧基、C1?
C4鹵代烷基中的一種；和/或
[0017]R2選自氫、鹵基、氰基、羥基、C1?
C4鹵代烷基、取代或未取代的N
?
雜環(huán)烷基、取代或未取代的N
?
雜芳基、
?
(CH2)
x
R6中的至少一種，所述N
?
雜環(huán)烷基和所述N
?
雜芳基具有5
?
6元環(huán)結(jié)構(gòu)，x為1
?
5的整數(shù)，R6為C1?
C5烷基取代或未取代的嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；和/或
[0018]R3選自氫、鹵基、氰基、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、取代或未取代的N
?
雜環(huán)烷基、取代或未取代的N
?
雜芳基、
?
(CH2)
x
R6中的至少一種，所述N
?
雜環(huán)烷基和所述N
?
雜芳基具有5
?
6元環(huán)結(jié)構(gòu)，x為1
?
5的整數(shù)，R6為C1?
C5烷基取代或未取代的嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；和/或
[0019]R4選自氫、R5取代或未取代的苯基、R5取代或未取代的吡啶基、R5取代或未取代的吡唑基中的一種，R5選自氫、氨基、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、羥甲基、羥乙基或
[0020]在其中一些實(shí)施例中，L選自和/或
[0021]R1選自氫、氟、氰基、羥基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、二氟甲基、二氟乙基、三氟
甲基或三氟乙基；和/或
[0022]R2選自氫、氯、氰基本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
1.一種具有如式(Ⅰ)所示結(jié)構(gòu)的咪唑并噠嗪類(lèi)衍生物或其立體異構(gòu)體、氘代化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：其中，L選自酰胺基、脲基、砜基、亞硫酰基、磺酰胺基中的一種，R1選自氫、鹵基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基中的一種，R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基胺基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜芳基中的一種，R4選自氫、R5取代或未取代的芳基、R5取代或未取代的雜芳基中的一種，R5選自氫、鹵基、氨基、羥基、氰基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)氧基、羥烷基、胺基中的至少一種。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪唑并噠嗪類(lèi)衍生物或其立體異構(gòu)體、氘代化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，R1選自氫、鹵基、氰基、羥基、C1?
C
20
烷基、C1?
C
20
烷氧基、C1?
C
20
鹵代烷基中的一種；和/或R2選自氫、鹵基、氰基、羥基、C1?
C
20
鹵代烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜芳基中的一種，所述雜環(huán)烷基或所述雜芳基中的雜原子個(gè)數(shù)為1
?
3，所述雜環(huán)烷基具有5
?
10元環(huán)結(jié)構(gòu)，所述雜環(huán)烷基中的雜原子為N、O或S，所述雜芳基具有5
?
6元環(huán)結(jié)構(gòu)，所述雜芳基中的雜原子為N；和/或R3選自氫、鹵基、氰基、羥基、C1?
C
20
烷基、C1?
C
20
鹵代烷基、C1?
C
20
烷氧基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜芳基中的一種，所述雜環(huán)烷基或所述雜芳基中的雜原子個(gè)數(shù)為1
?
3，所述雜原子為N，所述雜環(huán)烷基或所述雜芳基具有5
?
10元環(huán)結(jié)構(gòu)。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的咪唑并噠嗪類(lèi)衍生物或其立體異構(gòu)體、氘代化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，L選自酰胺或脲基；和/或R1選自氫、鹵基、氰基、羥基、C1?
C4烷基、C1?
C4烷氧基、C1?
C4鹵代烷基中的一種；和/或R2選自氫、鹵基、氰基、羥基、C1?
C4鹵代烷基、取代或未取代的N
?
雜環(huán)烷基、取代或未取代的N
?
雜芳基、
?
(CH2)
x
R6中的至少一種，所述N
?
雜環(huán)烷基和所述N
?
雜芳基具有5
?
6元環(huán)結(jié)構(gòu)，x為1
?
5的整數(shù)，R6為C1?
C5烷基取代或未取代的嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；和/或R3選自氫、鹵基、氰基、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、取代或未取代的N
?

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陸小云，何詢(xún)，項(xiàng)雙，金鋒，張章，張水華，王杰，李振偉，涂正超，熊峰，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：深圳市新樾生物科技有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：