鐵死亡抑制劑在制備抑制索拉非尼所致心臟毒性藥物中的應用制造技術

本發明專利技術提供了鐵死亡抑制劑在制備抑制索拉非尼所致心臟毒性藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。為了解決目前臨床上缺少抑制索拉非尼所致心臟毒性藥物的問題。經實驗研究證明，Ferrostatin

【技術實現步驟摘要】
鐵死亡抑制劑在制備抑制索拉非尼所致心臟毒性藥物中的應用


[0001]本專利技術涉及醫藥
，具體而言，涉及鐵死亡抑制劑在制備抑制索拉非尼所致心臟毒性藥物中的應用。

技術介紹

[0002]索拉非尼是一種目前臨床上常見的口服小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)，用于肝細胞癌、腎細胞癌和高分化甲狀腺癌的治療。作為多靶點受體激酶抑制劑，它可靶向抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR2和VEGFR3)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、Ras相關因子1(RAF
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1)、原癌基因B
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Raf等。但從另一個角度看，與單一靶點的靶向藥物相比，多激酶靶點抑制劑具有更大的心臟毒性風險。其常見的心臟毒性包括心力衰竭、高血壓、缺血性心臟病、心機缺血和心肌梗死等，這不僅極大地影響了患者的生存質量，也使索拉非尼的臨床應用受到了極大的限制。
[0003]鐵死亡(ferroptosis)是一種新型程序性細胞死亡方式，不同于凋亡、壞死、自噬等其他死亡途徑。鐵死亡的特征為：(1)細胞形態方面，鐵死亡會導致細胞質膜完整、線粒體膜密度增加、線粒體嵴減少或消失，細胞核中形態變化不明顯；(2)細胞成分方面，表現為脂質活性氧過度堆積，ROS升高。(3)一些特征基因發生變化，GPX4，鐵死亡抑制蛋白(ferroptosis suppressor protein 1，FSP1)等。(4)可被鐵螯合劑抑制。Ferrostatin
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1(Fer<br/>?
1)是目前公認的鐵死亡抑制劑，作為含有N
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環己基的化合物，Ferrostatin
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1與細胞膜磷脂雙分子層有較高親和性，能有效清除細胞膜脂質過氧化，但其不改變鐵的含量，從而能夠規避鐵螯合劑導致的許多臨床副作用。至今尚無鐵死亡及其抑制劑在索拉非尼心臟毒性方面作用的報道。
[0004]現有技術(CN107007586 A)中公開了鐵死亡抑制劑在制備抑制阿霉素所致心臟毒性藥物中的應用，文中記載阿霉素所致心臟毒性機制與活性氧的過量產生、脂質的過氧化反應、DNA的損傷和腫瘤抑制蛋白的累積等有關，同時也記載了使用阿霉素導致的心臟鐵過載在其心臟毒性中起到極其重要的作用。
[0005]然而索拉非尼為TKIs類藥物，阿霉素屬于蒽環類抗腫瘤藥物，索拉非尼目前誘導心臟損傷的完整分子機制尚不明確，一般認為，TKIs類藥物具有親心肌特性，更易在心肌細胞停留，而心臟組織缺少過氧化氫酶，抗氧化活性較弱。另外，心肌細胞富含線粒體，也是產生ROS的根源，TKIs類藥物對于心磷脂的親和力較高，可進入線粒體，結合心磷脂從而抑制呼吸鏈，造成心臟損傷。
[0006]近年來研究發現索拉非尼是一種肝癌細胞鐵死亡誘導劑，主要機制是通過抑制了胱氨酸/谷氨酸反向轉運體(systemXC
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)，影響谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase
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4，GPX4)活性，降低了細胞抗氧化能力，致使活性氧(reactive oxygen species，ROS)增多，從而誘導細胞鐵死亡。然而，索拉非尼是否能夠誘導心肌細胞鐵死亡，又是通過怎樣的分子機制發揮作用，目前國內外尚無研究報道。

技術實現思路

[0007]本專利技術要解決的技術問題是：
[0008]目前臨床上缺少抑制索拉非尼所致心臟毒性藥物的問題。
[0009]本專利技術為解決上述技術問題所采用的技術方案：
[0010]本專利技術提供了鐵死亡抑制劑在制備抑制索拉非尼所致心臟毒性藥物中的應用，所述鐵死亡抑制劑為Ferrostatin
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1。
[0011]本專利技術經小鼠體內研究證明，Ferrostatin
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1對索拉非尼所致心臟毒性具有顯著的保護作用，可用于減輕索拉非尼所致心臟毒性。研究中Ferrostatin
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1的用法與用量為每天腹腔注射Ferrostatin
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1(1毫克/公斤體重)，14天為一療程；研究結果表明：Ferrostatin
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1能夠顯著降低接受索拉非尼(30毫克/公斤體重)注射的小鼠的死亡率；能夠改善索拉非尼誘導的心臟功能下降；能夠逆轉索拉非尼引起的心肌損傷。
[0012]相較于現有技術，本專利技術的有益效果是：
[0013]本專利技術提供了鐵死亡抑制劑在制備抑制索拉非尼所致心臟毒性藥物中的應用，索拉非尼在使用過程中，當發生心臟毒性時，如心肌缺血或者心肌梗死時，患者需要暫時或者永久停用索拉非尼的治療，這極大地限制了索拉非尼的臨床應用。本專利技術經研究證明鐵死亡抑制劑對索拉非尼所致心臟毒性具有顯著的保護效果，鐵死亡抑制劑可用于減輕索拉非尼誘導的心臟毒性，從而擴大了索拉非尼的臨床應用，同時對抑制索拉非尼心臟毒性藥物的研發提供了基礎，具有臨床實用性。本專利技術同時也拓展了Ferrostatin
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1的適應癥，提高了Ferrostatin
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1的應用潛力。
附圖說明
[0014]圖1為本專利技術實施例中存活率方面Ferrostatin
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1對小鼠Sorafenib心臟毒性的保護作用示意圖；
[0015]圖2為本專利技術實施例中心臟功能方面Ferrostatin
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1對小鼠Sorafenib心臟毒性的保護作用示意圖；
[0016]圖3為本專利技術實施例中Ferrostatin
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1對Sorafenib誘導小鼠心肌損傷和纖維化水平(腦利鈉肽(BNP)(A)、心房鈉尿肽(ANP)(B)、I型膠原(Col I)(C)、肌酸激酶同工酶MB(CK
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MB)(D)和乳酸脫氫酶(LDH)(E)、蘇木精
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伊紅(HE)染色(F)、Masson染色(G)、Masson染色定量(H)為指標)示意圖；
[0017]圖4為本專利技術實施例中Ferrostatin
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1逆轉Sorafenib導致的小鼠心臟鐵死亡(分別以心臟電鏡(A)，GPX4 mRNA(B)，FSP1 mRNA(C)和血清丙二醛MDA(D)為指標)示意圖。
具體實施方式
[0018]為使本專利技術的上述目的、特征和優點能夠更為明顯易懂，下面結合附圖對本專利技術的具體實施例做詳細的說明。
[0019]實施例1
[0020]將18只雄性C57BL/6小鼠，隨機分成3組，分別為對照組、索拉非尼組和索拉非尼+Ferrostatin
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1合用組，每組6只，以腹腔注射的方式給藥。對照組給予10％DMSO+40％PEG300+5％Tween
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80+45％生理鹽水，索拉非尼(MedChemExpress，#HY
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10201)給予的劑量
為30mg/kg/day(助溶劑為對照組溶劑)，Ferrostatin本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.鐵死亡抑制劑在制備抑制索拉非尼所致心臟毒性藥物中的應用，所述鐵死亡抑制劑為Ferrostatin
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1。2.根據權利要求1所述得應用...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李亦蘭，張瑤，閆靜茹，趙倩倩，張思遠，
申請(專利權)人：哈爾濱醫科大學，
類型：發明
國別省市：