一種高效負載抗炎藥物的水凝膠微球及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種高效負載抗炎藥物的水凝膠微球及其制備方法。首先，將超支化聚賴氨酸通過共價或者靜電作用與抗炎藥物結合制備成復合納米顆粒，所述的共價作用為氨基與帶醛基或羧基的抗炎藥物之間的化學鍵合，靜電作用為帶正電的超支化聚賴氨酸與帶負電的抗炎藥物之間的靜電作用。采用微流道或者膜乳化技術，通過紫外光照甲基丙烯酸化的聚合物材料獲得水凝膠微球。然后將凍干的水凝膠微球浸入含有復合納米顆粒的溶液中，制得所述載藥微球。本發明專利技術方法先通過共價或靜電吸附作用吸附藥物制備納米復合顆粒，再通過水凝膠微球吸附作用將藥物顆粒吸附在微球內部，制得高效可控且能高效負載抗炎藥物的水凝膠微球，操作簡單，應用廣泛。應用廣泛。

【技術實現步驟摘要】
一種高效負載抗炎藥物的水凝膠微球及其制備方法


[0001]本專利技術涉及一種高效負載抗炎藥物的水凝膠微球及其制備方法，屬于醫用材料領域。

技術介紹

[0002]在組織器官受損后，機體異常的調節反應如持續性炎癥將導致病理性微環境，影響細胞功能，加劇組織損傷，阻礙組織修復進程。具有調控炎癥組織微環境的材料可以消除部分炎癥因子，同時可釋放抗炎功能物質，從而改善炎癥微環境并更有效地促進組織修復與再生。
[0003]向炎癥局部組織注射抗炎劑，增加局部藥物濃度，減少全身不良反應，是臨床治療中最具吸引力的方法之一。然而，大多數藥物的遞送效率不高，且在組織中的保留時間短。重復給藥會嚴重削弱該藥的功效，并增加不良事件，如出血、感染以及全身性副作用的發生率增加。目前抗炎劑大多為小分子藥物溶液，在損傷部位藥物濃度低，在體內代謝快，生物利用率低，治療效果不佳。因此，高效的藥物負載和遞送載體十分重要。
[0004]常用的微凝膠制備方法有乳化法、凝聚法、沉淀聚合、噴霧干燥、研磨法等，得到具有不同尺寸、分散性和理化性質的微凝膠。微流體技術具有更好的粒徑控制、更窄的粒徑分布和更高的可重復性，在制備具有一定尺寸的單分散水凝膠微球方面具有顯著優勢。與大塊水凝膠相比具有顯著優勢，如靈活的可注射性。這些水凝膠微球具有大的表面積與體積之比，可以改善營養物質的傳遞和細胞
?
細胞/與細胞
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基質之間的接觸。
[0005]本專利技術中，超支化聚賴氨酸富含氨基且具有正電荷，通過共價作用或靜電作用與抗炎藥物結合，形成復合納米顆粒，通過物理吸附可以被轉載到微凝膠中；通過與帶有負電荷的聚合物水凝膠微球結合，極大地提高了載藥量。

技術實現思路

[0006]本專利技術的目的在于針對現有技術的不足，提供一種高效負載抗炎藥物的水凝膠微球及其制備方法。
[0007]本專利技術采用的技術方案如下：
[0008]一種高效負載抗炎藥物的水凝膠微球，所述微球中含有超支化聚賴氨酸與抗炎藥物的復合體，其制備方法可以包括如下步驟：
[0009]1)配制0.1～2wt％超支化聚賴氨酸水溶液和1～2wt％抗炎藥物水溶液，然后將兩種溶液等體積混合到一起，攪拌均勻，37攝氏度反應12
?
24小時，通過共價作用或者靜電作用制備成復合納米顆粒溶液；
[0010]2)聚合物材料與甲基丙烯酸酐反應實現雙鍵接枝；
[0011]3)通過膜乳化或者微流道并進行光引發交聯制備水凝膠微球；
[0012]4)將凍干后的水凝膠微球浸入到含有復合納米顆粒的溶液中；
[0013]5)離心三次，洗去未吸附的顆粒，得到高效負載抗炎藥物的水凝膠微球。
[0014]步驟1)所述的抗炎藥物可以為地塞米松磷酸鈉、塞來昔布、雙氯芬酸、乙酰水楊酸、鹽酸多西環素中的至少一種。
[0015]步驟1)所述的共價作用為氨基與醛基或羧基的化學鍵合，催化劑為1
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(3
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二甲氨基丙基)
?3?
乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，N
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羥基琥珀酰亞胺(NHS)，用量為藥物摩爾用量的1.5倍，溶液pH為6；靜電作用為帶正電的超支化聚賴氨酸與帶負電的抗炎藥物的相互作用；
[0016]步驟2)所述的水凝膠微球中聚合物材料可以為透明質酸、硫酸軟骨素、海藻酸、磺化殼聚糖、羧甲基殼聚糖、纖維蛋白、明膠、膠原、角蛋白、瓊脂糖、肝素、葡聚糖、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚多肽中的至少一種。
[0017]進一步的，所述步驟2)中，甲基丙烯酸酐接枝所用溶劑體積比為N,N
?
二甲基甲酰胺：水＝3:6，pH＝8～9，甲基丙烯酸酐反應濃度為0.5
?
1mmol/mL，聚合物濃度為0.01
?
0.1mmol/mL，反應溫度為0攝氏度，反應時間為12
?
24小時。
[0018]進一步的，所述步驟3)中使用膜乳化制備10納米
?
30微米的微球或者使用微流道制備30
?
100微米的微球。其中微流道水相控制流速10微升/小時～50微升/小時，油相控制流速為6000微升/小時～9000微升/小時。
[0019]進一步的，所述步驟3)中膜乳化或者微流道水相使用水，油相使用石蠟油，表面活性劑為司班80，表面活性劑濃度為5％
?
15％(表面活性劑體積：石蠟油體積)。
[0020]進一步的，所述步驟3)中制備的微球材料濃度可以為1～20wt％，光引發劑苯基
?
2,4,6
?
三甲基苯甲酰基亞磷酸鋰濃度為0.5
?
1wt％，光引發功率為20瓦，引發時間為20～30分鐘。
[0021]進一步的，所述步驟4)中凍干的水凝膠微球浸入到復合納米顆粒中12
?
24小時，復合納米顆粒濃度為1～20wt％。
[0022]進一步的，所述步驟5)中離心轉速為5000rpm，時間為10min。
[0023]本專利技術的有益效果在于：
[0024]本專利技術通過共價交聯或者靜電作用先制備超支化聚賴氨酸載藥納米顆粒，再通過物理包埋或靜電作用將納米顆粒吸附到水凝膠微球中，可以明顯提高抗炎藥物的載藥量，且具有一定的控制釋放作用。微球具有良好保護作用且可以微創注入，為臨床應用提供良好基礎，本專利技術的操作簡單易行，利于規模化生產。
附圖說明
[0025]為了使本專利技術的目的、技術方案和有益效果更加清楚，本專利技術提供如下附圖：
[0026]圖1為本專利技術制備的一種高效負載抗炎藥物的水凝膠微球外觀圖；
[0027]圖2為本專利技術制備的一種高效負載抗炎藥物的水凝膠凍干微球外觀圖；
[0028]圖3為本專利技術制備的一種高效負載抗炎藥物的水凝膠微球粒徑分布圖；
[0029]圖4為本專利技術制備的一種高效負載抗炎藥物的水凝膠微球的藥物負載性能。
具體實施方式
[0030]以下結合實施例進一步說明本專利技術的技術方案，但這些實施例并不用于限制本專利技術。
[0031]實施例1
[0032]稱取10g透明質酸(HA)置于三頸燒瓶中，加入300mL二甲基甲酰胺(DMF)和600mL超純水后攪拌至HA完全溶解，將燒瓶置于冰水浴中，保持攪拌，向燒瓶中緩慢滴加80mL甲基丙烯酸酐(MA)，每次滴加2mL MA后用5M氫氧化鈉(NaOH)調節溶液pH，使其保持8
?
9之間。反應在冰水浴中反應24小時。反應結束后將反應液倒入8L冰乙醇中沉降，收集沉淀，用超純水重新溶解后，透析5天凍干得到甲基丙烯酸酐修飾的透明質酸(HAMA)。
[0033]將超支化聚賴氨酸和地塞米松磷酸鈉分別配成0.5w％和1wt％水溶液，然后將兩種溶液等體積混合到一起，攪拌均勻，通過靜電作用制備成復合納米顆粒溶液，37攝氏度反應12小時；完成后，10000rpm，10min離心洗滌三次，本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種高效負載抗炎藥物的水凝膠微球，其特征在于，所述的水凝膠微球中負載有超支化聚賴氨酸和抗炎藥物的復合體。2.根據權利要求1所述的高效負載抗炎藥物的水凝膠微球，其特征在于，采用如下制備方法制得：將0.1～2wt％超支化聚賴氨酸水溶液和1～2wt％抗炎藥物水溶液等體積混合，攪拌均勻，通過共價作用或者靜電作用制備成復合納米顆粒溶液，37攝氏度反應12
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24小時；通過甲基丙烯酸酐將聚合物材料雙鍵化后，通過膜乳化或者微流道并進行光引發交聯制備水凝膠微球；將凍干后的水凝膠微球浸入到所述復合納米顆粒溶液中；離心并洗去未吸附的顆粒，制得高效負載抗炎藥物的水凝膠微球。3.根據權利要求2所述的高效負載抗炎藥物的水凝膠微球，其特征在于，所述的共價作用具體為氨基與醛基或羧基的化學鍵合，催化劑為1
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(3
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二甲氨基丙基)
?3?
乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，N
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羥基琥珀酰亞胺(NHS)，用量為藥物摩爾用量的1.5倍，溶液pH為6；靜電作用為帶正電的超支化聚賴氨酸與帶負電的抗炎藥物的相互作用。4.根據權利要求2所述的高效負載抗炎藥物的水凝膠微球，其特征在于，所述的聚合物材料為透明質酸、硫酸軟骨素、海藻酸、磺化殼聚糖、羧甲基殼聚糖、纖維蛋白、明膠、膠原、角蛋白、瓊脂糖、肝素、葡聚糖、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚多肽中的至少一種。5.根據權利要求2所述的高效負載抗炎藥物的水凝膠微球，其特征在于，所述的抗炎藥物為地塞米松磷酸鈉、塞來昔布、雙氯芬酸、乙酰水楊酸、鹽酸多西環素中的至少一種。6.根據權利要...

【專利技術屬性】
技術研發人員：高長有，王淑琴，鄭偉偉，
申請(專利權)人：浙江大學，
類型：發明
國別省市：