一種生長抑素2型受體抑制劑及其放射性核素配合物、制備方法及應用技術

本發明專利技術公開了一種生長抑素2型受體抑制劑及其放射性核素配合物、制備方法及應用，生長抑素2型受體抑制劑具有如下式I所示的結構：其中，n選自1至7的自然數。在所述的生長抑素2型受體抑制劑的基礎上，標記

【技術實現步驟摘要】
一種生長抑素2型受體抑制劑及其放射性核素配合物、制備方法及應用


[0001]本專利技術屬于核醫學領域，涉及一種生長抑素2型受體抑制劑及其放射性核素配合物、制備方法及應用，具體地說，涉及一種生長抑素2型受體抑制劑及其放射性核素
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Re或
99m
Tc配合物的制備方法和應用

技術介紹

[0002]神經內分泌腫瘤(neuroendocrine tumors，NETs)是指一類起源于干細胞且具有神經內分泌標記物、能夠產生生物活性胺和/或多肽激素的腫瘤。可發生于全身各處組織及器官，其中消化系統神經內分泌腫瘤(GEP
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NETs)最常見，占所有神經內分泌腫瘤的55％
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70％。GEP
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NETs是一組起源于神經外胚層、含神經內分泌顆粒的腫瘤，可存在于胰腺和胃腸道的不同部位。歐美國家的NETs發病率約為2.5
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5人/10萬人，在過去30年中發病率上升了5倍，較之于其他類型的腫瘤，NETs的發病率顯著上升。國內NET整體發病也呈上升趨勢。盡管NETs的發病率很低，可一旦確診就會給患者的生命健康帶來極大的威脅。有數據顯示，患者一旦腫瘤出現轉移，他們的5年生存率可能只有35％，對于在一線生長抑素類似物治療中進展的晚期神經內分泌腫瘤患者，治療的選擇有限，急需一款創新療法來滿足該領域未被滿足的醫療需求。
[0003]生長抑素II型受體(SSTR2)是一類G蛋白偶聯受體(GPCR)，其天然配體是生長抑素(SST)。SSTR2在體內分布廣泛，在多種神經內分泌瘤中也具有高密度表達。在體內，SSTR2參與多種激素的分泌調節，抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，是治療肢端肥大癥以及神經內分泌瘤的重要靶點。
[0004]多肽受體放射性核素治療(PRRT)是一種利用特異性靶向多肽受體的放射性藥物殺傷腫瘤細胞的新技術。放射性藥物攜帶有可以發射β射線的放射性核素，并與生長抑素類似物螯合，對過度表達生長抑素受體實現靶向作用，藥物在與受體結合之后進入細胞，釋放輻射來損傷腫瘤細胞。因此，PRRT將是NETs患者的一種新的治療選擇。
[0005]2010年，Advanced Accelerator Applications獲得了生長抑素類似物
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Lu
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oxodotrotide的全球獨家許可，在美國和歐盟，Lutathera均被授予孤兒藥地位。歐盟于2017年10月批準用于治療不可切除或轉移的生長抑素受體陽性胃腸胰腺神經內分泌腫瘤成人患者。2018年初，FDA批準Lutathera用于治療成人生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經內分泌腫瘤。在關鍵性隨機3期臨床研究NETTER
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1研究中，
177
Lu
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oxodotrotide相比雙劑量的長效奧曲肽，可以使疾病進展或死亡風險大幅降低79％，只有5％的患者表現出劑量調整毒性，總體安全性良好。而在另一組GEP
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NETs患者的試驗中，16％的患者出現部分腫瘤縮小。
[0006]然而，镥177等放射性核素僅可從反應堆或質子加速器獲得，生產成本較高，并且受生產方式的限制，臨床可及性仍然較差。基于現有核素標記的生長抑素2型受體(SSTR2)小分子抑制劑存在的臨床可及性問題以及合成工藝的不足，本專利技術提供了一種生長抑素2
型受體抑制劑及其放射性核素配合物、制備方法及應用。
[0007]有鑒于此特提出本專利技術。

技術實現思路

[0008]本專利技術要解決的技術問題在于克服現有技術的不足，提供一種生長抑素2型受體抑制劑及其放射性核素配合物、制備方法及應用。本專利技術的生長抑素2型受體抑制劑能夠與成本低廉的放射性核素形成配合物，該配合物的標記率高，穩定性好，且腫瘤組織靶向性更好，分別可用于靶組織SPECT/CT顯像及腫瘤靶向治療，為神經內分泌瘤診治一體化提供新的思路。
[0009]為解決上述技術問題，本專利技術采用技術方案的基本構思是：
[0010]本專利技術的第一目的是提供一種生長抑素2型受體抑制劑，具有如下式I所示的結構：
[0011][0012]其中，n選自1至7的自然數。
[0013]進一步的方案，n選自1至5的自然數；優選的，n＝2或3。
[0014]本專利技術提供的如上結構式所示的生長抑素2型受體抑制劑，能夠實現放射性核素
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Re或
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Tc的標記，標記方法簡單、便捷、快速，標記率高，且成本低。另外，化合物結構中引入S
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Acetyl
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MAG2?
NH
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(CH2)n
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CO，對于NH
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(CH2)n
?
CO，當n選自1至7的自然數時，可以適度增加整個化合物的親脂性，同時空間結構適當，能夠增強與生長抑素2型受體的親和性，還能夠提高藥物的靶向性，且穩定性好。
[0015]本專利技術的第二目的是提供一種如上所述的生長抑素2型受體抑制劑的制備方法，包括：
[0016]步驟(1)，將固相載體樹脂按β
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Ala
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D
?
Phe
?
(Cys
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Tyr
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D
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Trp
?
Lys
?
Thr
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Cys)
?
Thr
?
OH的氨基酸順序依次偶聯N端和側鏈都帶保護基，再偶聯S
?
Acetyl
?
MAG2，得到線性樹脂肽；
[0017]步驟(2)，取步驟(1)所得的線性肽樹脂，加入裂解液脫除保護基并切割樹脂，得到線性肽；
[0018]步驟(3)，使用氧化劑氧化線性肽，得到粗肽。
[0019]進一步的方案，以CTC樹脂為起始原料，依次加入Fmoc
?
Thr(tBu)
?
OH，Fmoc
?
Glu(OtBu)
?
OH，分別進行酰胺化反應，脫保護基；
[0020]再依次加入Fmoc
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Cys(Trt)
?
OH、Fmoc
?
Thr(tBu)
?
OH、Fmoc
?
Lys(Boc)
?
OH、Fmoc
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D
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Trp
?
OH、Fmoc
?
Tyr(tBu)
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OH、Fmoc
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Cys(Trt)
?
OH、Fmoc
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D
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Phe
?
OH、Fmoc
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β
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Ala
?
...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種生長抑素2型受體抑制劑，其特征在于，具有如下式I所示的結構：其中，n選自1至7的自然數。2.根據權利要求1所述的生長抑素2型受體抑制劑，其特征在于，n選自1至5的自然數；優選的，n＝2或3。3.一種如權利要求1所述的生長抑素2型受體抑制劑的制備方法，其特征在于，包括：步驟(1)，將固相載體樹脂按β
?
Ala
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D
?
Phe
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(Cys
?
Tyr
?
D
?
Trp
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Lys
?
Thr
?
Cys)
?
Thr
?
OH的氨基酸順序依次偶聯N端和側鏈都帶保護基，再偶聯S
?
Acetyl
?
MAG2，得到線性樹脂肽；步驟(2)，取步驟(1)所得的線性肽樹脂，加入裂解液脫除保護基并切割樹脂，得到線性肽；步驟(3)，使用氧化劑氧化線性肽，得到粗肽。4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，包括：以CTC樹脂為起始原料，依次加入Fmoc
?
Thr(tBu)
?
OH，Fmoc
?
Glu(OtBu)
?
OH，分別進行酰胺化反應，脫保護基；再依次加入Fmoc
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Cys(Trt)
?
OH、Fmoc
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Thr(tBu)
?
OH、Fmoc
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Lys(Boc)
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OH、Fmoc
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D
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Trp
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OH、Fmoc
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Tyr(tBu)
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OH、Fmoc
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Cys(Trt)
?
OH、Fmoc
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D
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Phe
?
OH、Fmoc
?
β
?
Ala
?
OH、Fmoc
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Gly
?
OH和Fmoc
?
Gly
?
OH，分別進行酰胺化反應；再加入2
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(acetythio)acetic acid，進行酰胺化反應，然后去除剩余保護基團和2
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CTC樹脂；使用I2進行環化得到S
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Acetyl
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MAG2?
β
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Ala
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D
?
Phe
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Cyclo(Cys
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Tyr
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D
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Trp
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Lys
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Thr
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Cys)
?
Thr
?
OH。5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，加入Fmoc
?
Thr(tBu)
?
OH時，使用DIEA作為酰胺化反應催化劑，加入5％～50％哌啶DMF溶液脫保護基；優選的，以2
?
CTC樹脂的用量計，Fmoc
?
Thr(tBu)
?
OH的用量為1
?
10倍摩爾當量，DIEA的用量為1
?
10倍摩爾當量；加入Fmoc
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Glu(OtBu)
?
OH時，使用HBTU和DIEA作為酰胺化反應催化劑，加入5％～50％哌啶DMF溶液脫保護基；優選的，以2
?
CTC樹脂的用量計，Fmoc
?
Glu(OtBu)
?
OH的用量為1
?
10倍摩爾當量，HBTU和DIEA的用量分別為1
?
10倍摩爾當量；依次加入Fmoc

【專利技術屬性】
技術研發人員：葉龍彬，張曉敏，楊凌云，賀國強，
申請(專利權)人：上海益泰醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：