一種克拉霉素片及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開(kāi)了一種克拉霉素片及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。該制備方法包括原輔料預(yù)處理、配制粘合劑、制粒、整粒、總混、包衣、壓片等步驟，并通過(guò)控制司盤(pán)

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種克拉霉素片及其制備方法


[0001]本專利技術(shù)涉及藥物制劑
，具體涉及一種克拉霉素片及其制備方法。

技術(shù)介紹

[0002]克拉霉素片為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，克拉霉素是紅霉素的衍生物，其可透過(guò)細(xì)菌的細(xì)胞壁進(jìn)而與細(xì)菌核糖體50S亞基可逆行的結(jié)合而產(chǎn)生阻滯轉(zhuǎn)肽及以為作用，能有效抑制鏈的延長(zhǎng)，減少RNA依耐性蛋白質(zhì)的合成，發(fā)揮抑菌作用，其抑菌活性是紅霉素的兩倍以上。與其他傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素比較，克拉霉素的藥效學(xué)及藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)均有明顯改善，口服在胃腸道吸收迅速，絕對(duì)生物利用度可達(dá)55％。
[0003]克拉霉素的臨床劑型多為口服制劑，包括片劑、膠囊、糖漿劑、混懸劑。其中，克拉霉素片是首批289個(gè)需要在2018年前完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)的品種之一。如何才能做到跟原研藥一致的體內(nèi)生物等效性？首先需要達(dá)到的就是體外的一致性，即兩者在各種具有區(qū)分力的溶出介質(zhì)中溶出曲線相似。承接克拉霉素片一致性評(píng)價(jià)研究工作的四川省藥檢所的前期研究表明，目前市場(chǎng)上銷售的克拉霉素片與原研藥體外溶出曲線在pH6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中區(qū)別明顯，而該介質(zhì)為最有區(qū)分力的介質(zhì)。因此，十分有必要研發(fā)一種與原研藥體外溶出曲線相似的克拉霉素片的制備方法，才能完成克拉霉素片的一致性評(píng)價(jià)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

[0004]為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本專利技術(shù)的目的在于提供一種克拉霉素片的制備方法，該方法重現(xiàn)性好、能夠充分保證產(chǎn)品批間質(zhì)量的一致性，由該方法制得的克拉霉素片與原研藥在多種溶出介質(zhì)中的溶出曲線均相似，其中在最有區(qū)分力的pH6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中相似度可大于72。
[0005]為解決上述問(wèn)題，本專利技術(shù)所采用的技術(shù)方案如下：
[0006]一種克拉霉素片的制備方法，其包括以下步驟：
[0007]S1、原輔料預(yù)處理：將克拉霉素原料、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羥丙纖維素分別過(guò)篩；
[0008]S2、配制增溶劑和粘合劑：向司盤(pán)80溶液中加入95％乙醇，攪拌均勻，配制成濃度為10％的司盤(pán)
?
80醇溶液；將聚維酮K30加入純化水中，攪拌溶解，制得濃度為8％的聚維酮K30粘合劑；
[0009]S3、制粒：將處方量的預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉投入濕法制粒機(jī)中，攪拌均勻，加入司盤(pán)
?
80醇溶液，繼續(xù)攪拌均勻；加入處方量的克拉霉素原料和羥丙纖維素，攪拌均勻后加入聚維酮K30粘合劑繼續(xù)攪拌，制粒、濕整粒后干燥；
[0010]S4、整粒、總混：向干燥后的顆粒加入處方量的二氧化硅、硬脂酸和硬脂酸鎂并進(jìn)行干整粒，整粒后的顆粒轉(zhuǎn)移到混合機(jī)中進(jìn)行總混，得到總混顆粒；
[0011]S5、壓片、包衣：將總混顆粒投料至壓片機(jī)進(jìn)行壓片，得到素片；對(duì)素片進(jìn)行薄膜包衣，得到克拉霉素片。
[0012]作為本專利技術(shù)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述步驟S3中干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為70～80℃、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量為500～1500m3/h；當(dāng)物料溫度達(dá)到42～47℃、干燥失重在2.0～3.5％時(shí)，即可出料。
[0013]作為本專利技術(shù)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述步驟S5中包衣的片床溫度為37～45℃。
[0014]作為本專利技術(shù)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述克拉霉素片由以下按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)的各組分組成：克拉霉素48.9％、微晶纖維素20.1％、羥丙纖維素6.0％、預(yù)膠化淀粉15.1％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5.0％、司盤(pán)
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80 0.1％、聚維酮K30 2.6％、二氧化硅0.3％、硬脂酸1.0％、硬脂酸鎂0.8％。
[0015]作為本專利技術(shù)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述步驟S1的原輔料分別過(guò)40
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60目篩。
[0016]作為本專利技術(shù)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述步驟S3中加入預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉后的混合時(shí)間為2min、攪拌槳轉(zhuǎn)速為180～270rpm，切割刀轉(zhuǎn)速為1500
?
2000rpm；加入10％司盤(pán)
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80醇溶液后的攪拌槳轉(zhuǎn)速為50～100rpm，切割刀轉(zhuǎn)速為1500
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2000rpm；加入克拉霉素原料和羥丙纖維素后的攪拌槳轉(zhuǎn)速為180～270rpm、切割刀轉(zhuǎn)速為1500
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2000rpm、混合時(shí)間為3min；制粒的時(shí)間為6～15分鐘、轉(zhuǎn)速為800
?
1500rpm。
[0017]作為本專利技術(shù)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述步驟S3中每1萬(wàn)片批量加65
?
70g司盤(pán)
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80醇溶液，每1萬(wàn)片批量加入1600
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1700g聚維酮K30粘合劑。
[0018]作為本專利技術(shù)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述步驟S4中總混的混合時(shí)間為5
?
10min、轉(zhuǎn)速為10rpm。
[0019]作為本專利技術(shù)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述總混顆粒的干燥失重為1.5～4.0％。
[0020]作為本專利技術(shù)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述步驟S5中壓片的參數(shù)為：硬度為9.0～15.0kg、片厚為5.3～5.9mm、片中差異為預(yù)壓片重的
±
4.5％。
[0021]本專利技術(shù)的目的之二在于提供一種由上述的制備方法所制得的克拉霉素片。
[0022]相比現(xiàn)有技術(shù)，本專利技術(shù)的有益效果在于：
[0023]通過(guò)本專利技術(shù)的制備方法所制得的樣品與克拉霉素片的原研藥相比，兩者在水、pH1.2鹽酸溶液、pH5.0醋酸鹽緩沖液、pH6.0磷酸氫二鈉
?
枸櫞酸緩沖液和pH6.8磷酸鹽緩沖液這五種溶出介質(zhì)中的溶出曲線均相似，且最有區(qū)分力的pH6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中相似度可大于72。在有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果方面，本專利技術(shù)制備的克拉霉素片可略優(yōu)于原研藥；在樣品的穩(wěn)定性方面，將樣品置于60
±
2℃、RH75％條件下加速考察1個(gè)月和40
±
2℃、RH75％條件下加速考察3個(gè)月后的溶出曲線與原研藥相似，有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)。可見(jiàn)，按照本專利技術(shù)制備的樣品穩(wěn)定性較好，能夠保證產(chǎn)品在效期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定，安全有效。
[0024]綜上，本專利技術(shù)所提供的克拉霉素片的制備方法通過(guò)控制司盤(pán)
?
80醇溶液的加入方式等使所制得的克拉霉素片與原研藥具有較好的溶出曲線，處方設(shè)計(jì)合理，制備工藝為傳統(tǒng)的濕法制粒工藝，簡(jiǎn)單易行，通過(guò)多次實(shí)驗(yàn)研究可知專利技術(shù)的處方工藝重現(xiàn)性好，能充分保證產(chǎn)品批間質(zhì)量的一致性。
附圖說(shuō)明
[0025]圖1為實(shí)施例1和原研藥在pH6.8磷酸鹽緩沖液溶出介質(zhì)的溶出曲線對(duì)比圖；
[0026]圖2為實(shí)施例1和原研藥在pH6.0磷酸氫二鈉
?
枸櫞酸緩沖液溶出介質(zhì)的溶出曲線對(duì)比圖；
[0027]圖3為實(shí)施例1和原研藥在pH5.0醋酸鹽緩沖液溶出介質(zhì)的溶出曲線對(duì)比圖；
[0028]圖4為實(shí)施例1和原研藥在水溶出介質(zhì)的溶出曲線對(duì)比圖；
[0029]圖5為實(shí)施例1和原研藥在pH1.2鹽酸溶液溶出介質(zhì)的溶出曲線對(duì)比圖；
[0030]圖6為實(shí)施例2～4和原研藥在pH6.8磷酸鹽本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
1.一種克拉霉素片的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：S1、原輔料預(yù)處理：將克拉霉素原料、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羥丙纖維素分別過(guò)篩；S2、配制增溶劑和粘合劑：向司盤(pán)80溶液中加入95％乙醇，攪拌均勻，配制成濃度為10％的司盤(pán)
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80醇溶液；將聚維酮K30加入純化水中，攪拌溶解，制得濃度為8％的聚維酮K30粘合劑；S3、制粒：將處方量的預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉投入濕法制粒機(jī)中，攪拌均勻，加入司盤(pán)
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80醇溶液，繼續(xù)攪拌均勻；加入處方量的克拉霉素原料和羥丙纖維素，攪拌均勻后加入聚維酮K30粘合劑繼續(xù)攪拌，制粒、濕整粒后干燥；S4、整粒、總混：向干燥后的顆粒加入處方量的二氧化硅、硬脂酸和硬脂酸鎂并進(jìn)行干整粒，整粒后的顆粒轉(zhuǎn)移到混合機(jī)中進(jìn)行總混，得到總混顆粒；S5、壓片、包衣：將總混顆粒投料至壓片機(jī)進(jìn)行壓片，得到素片；對(duì)素片進(jìn)行薄膜包衣，得到克拉霉素片。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克拉霉素片的制備方法，其特征在于：所述步驟S3中干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為70～80℃、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量為500～1500m3/h；當(dāng)物料溫度達(dá)到42～47℃、干燥失重在2.0～3.5％時(shí)，即可出料。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克拉霉素片的制備方法，其特征在于：所述步驟S5中包衣的片床溫度為37～45℃。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克拉霉素片的制備方法，其特征在于：所述克拉霉素片由以下按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)的各組分組成：克拉霉素48.9％、微晶纖維素20.1％、羥丙纖維素6.0％、預(yù)膠化淀粉15.1％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5.0％、司盤(pán)
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王亞龍，毛萬(wàn)祥，鄭曉斌，藍(lán)美英，王則澡，鐘貞，曹珺，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：