新型煙酰胺二核苷酸衍生物及其用途制造技術

本發(fā)明專利技術涉及式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物，其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】新型煙酰胺二核苷酸衍生物及其用途


[0001]本專利技術涉及新型煙酰胺二核苷酸衍生物，包括它們藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物，制備這些化合物的方法和作為治療性化合物的用途。

技術介紹

[0002]提出了至少五種生理機制來解釋牽涉痛：(1)過度傷害性感受疼痛，(2)神經(jīng)性疼痛，(3)交感神經(jīng)活動，(4)特發(fā)性疼痛，和(5)心因性疼痛。
[0003]過度傷害性感受疼痛是最常見的機制，其由導致完整的神經(jīng)系統(tǒng)傳遞的過度疼痛沖動的組織損傷引起。它導致伴有炎癥性時程或機械性時程(inflammatory or mechanical schedule)的非神經(jīng)系統(tǒng)地形的局部疼痛。
[0004]它也可以源自內(nèi)臟。然后它似乎不太好定位，很深，有時伴有惡心和嘔吐。
[0005]由于機制鮮為人知，內(nèi)臟疼痛代表了主要的臨床問題，也是男性和女性尋求醫(yī)學治療的常見原因。40％的人口經(jīng)歷過內(nèi)臟疼痛，28％的癌癥患者因腹腔內(nèi)轉移或治療而遭受疼痛。研究人員和臨床醫(yī)生最近對源自內(nèi)臟器官的疼痛的興趣的增長反映了對內(nèi)臟疼痛障礙的程度和影響的認識發(fā)生了重要的范式轉變。
[0006]眾所周知，內(nèi)臟超敏反應可以由以下原因引發(fā)：(1)支配內(nèi)臟的初級感覺傳入的敏化、(2)接收來自內(nèi)臟的突觸輸入的脊髓上升神經(jīng)元的過度興奮(中樞敏化)以及(3)調(diào)節(jié)脊髓傷害性傳遞的下行通路的失調(diào)。
[0007]盡管隨著醫(yī)學的進步，與感染和疾病相關的急性疼痛可以得到正確的診斷和治療，但許多慢性疼痛綜合征仍然是臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。在問題多層面且對其知之甚少的功能性腸道障礙(例如，非心源性胸痛、慢性特發(fā)性消化不良、功能性腹痛、腸易激綜合征；IBS、克羅恩病)和慢性盆腔疼痛(例如，慢性間質性膀胱炎、膀胱疼痛綜合征或子宮內(nèi)膜異位癥)中觀察到這種內(nèi)臟慢性疼痛。
[0008]功能性腸道障礙和慢性盆腔疼痛代表沒有易于識別的感染、解剖或代謝基礎的無法解釋的癥狀，然而已知內(nèi)臟疼痛可能是由引起內(nèi)臟炎癥的藥物引發(fā)的。
[0009]例如，環(huán)磷酰胺是廣泛用于惡性和多種炎癥性疾病的烷基化劑，已知其通過其主要毒性代謝物丙烯醛對膀胱壁產(chǎn)生毒性作用，導致急性出血性膀胱炎(HC)。除急性出血性膀胱炎外，膀胱并發(fā)癥包括膀胱纖維化和膀胱癌。
[0010]有幾個通道對內(nèi)臟疼痛很重要：瞬時感受器電位香草酸受體1(TRPV
?
1)、ASIC3通道和鈉通道(NaV)，特別是那些對河豚毒素具有抗性的通道(NAV1.7、NAV 1.8和NAV 1.9)、以及鈣通道。某些受體下調(diào)疼痛：γ
?
氨基丁酸
?
B(GABA
?
B)通道、κ和μ阿片受體以及生長抑素受體。這些通道和受體是治療內(nèi)臟疼痛的新型鎮(zhèn)痛藥的潛在靶點。
[0011]在大多數(shù)臨床試驗中，軀體疼痛和傷害性感受疼痛包括內(nèi)臟疼痛；因此，很難確定針對內(nèi)臟疼痛表型的適當藥物選擇。軀體疼痛和內(nèi)臟疼痛的神經(jīng)傳遞、神經(jīng)遞質、通道和受體之間存在一些差異，該事實表明實際上對鎮(zhèn)痛藥的反應可能存在真正的差異。例如，使用強效阿片類藥物治療炎癥性腸病與較高的發(fā)病率和死亡率相關，而這在各種類型的軀體疼
痛中未見報道。以相似的方式，某些非甾體抗炎藥與炎癥性腸病預后較差有關，但與軀體疼痛無關。另一方面，奧曲肽比抗膽堿能藥更能改善絞痛和腸梗阻癥狀；強效阿片類藥物實際上可能會加重絞痛。
[0012]因此，仍然需要有效的方法來治療內(nèi)臟疼痛，包括軀體疼痛和傷害性疼痛。
[0013]本專利技術的目的是提供新的煙酰胺二核苷酸衍生物以用于治療內(nèi)臟疼痛。出人意料地，申請人發(fā)現(xiàn)本專利技術的煙酰胺二核苷酸衍生物在CYP誘導的膀胱炎模型中具有良好的耐受性并顯示出顯著的抗傷害性感受活性。

技術實現(xiàn)思路

[0014]因此，本專利技術涉及式I的化合物
[0015][0016]或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物，其中：
[0017]?
X1和X2獨立地選自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
[0018]?
R1和R
13
獨立地選自H、疊氮基、氰基、C1至C8烷基、C1至C8硫代烷基、C1至C8雜烷基和OR，其中R選自H和C1至C8烷基；
[0019]?
R2、R3、R4、R5、R9、R
10
、R
11
、R
12
獨立地選自H、鹵素、疊氮基、氰基、羥基、C1至C12烷基、C1至C12硫代烷基、C1至C12雜烷基、C1
?
C12鹵代烷基和OR，其中R選自H、C1至C12烷基、C(O)(C1至C12)烷基、C(O)NH(C1至C12)烷基、C(O)O(C1至C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1至C12)烷基芳基、C(O)NH(C1至C12)烷基芳基、C(O)O(C1至C12)烷基芳基或C(O)CHR
AA
NH2，其中R
AA
選自蛋白氨基酸的側鏈；
[0020]?
R6和R8獨立地選自H、疊氮基、氰基、C1至C8烷基和OR；其中R選自H和C1至C8烷基；
[0021]?
R7和R
14
獨立地選自H、OR、NHR、NRR
’
、NH
?
NHR、SH、CN、N3和鹵素，其中R和R
’
各自獨立地選自H、C1至C8烷基、(C1至C8)烷基芳基；
[0022]?
Y1和Y2獨立地選自CH、CH2、C(CH3)2或CCH3；
[0023]?
M選自H或合適的反離子；
[0024]?
表示取決于Y1和Y2的單鍵或雙鍵；和
[0025]?
表示取決于R1和R
13
的位置的α端基異構體或β端基異構體。
[0026]本專利技術還涉及如上所述的式I的化合物，其用做藥物。
[0027]根據(jù)一個實施方案，M是內(nèi)部反離子或外部反離子。
[0028]根據(jù)一個實施方案，X1和X2各自獨立地表示氧。
[0029]根據(jù)一個實施方案，R7和R
14
各自獨立地表示NH2。
[0030]根據(jù)一個實施方案，R1和/或R
13
各自獨立地表示氫。
[0031]根據(jù)一個實施方案，R6和/或R8各自獨立地表示氫。
[0032]根據(jù)一個實施方案，R3、R4、R
10
、R
11
是相同的且各自表示氫。
[0033]根據(jù)一個實施方案，R2、R5、R9和R
12
是相同的且各自表示羥基。
[0034]根據(jù)一個實施方案，Y1和Y2各自獨立地表示CH。
[0035]根據(jù)一個實施方案，Y1和Y2各自獨立地表示CH2。
[0036]根據(jù)一個實施方案，根據(jù)本專利技術的化合物選自式IA至式IF的化合物：
[0037][0038]根據(jù)一個實施方案本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物，其用作藥物，其中：
?
X1和X2獨立地選自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
?
R1和R
13
獨立地選自H、疊氮基、氰基、C1至C8烷基、C1至C8硫代烷基、C1至C8雜烷基和OR，其中R選自H和C1至C8烷基；
?
R2、R3、R4、R5、R9、R
10
、R
11
、R
12
獨立地選自H、鹵素、疊氮基、氰基、羥基、C1至C12烷基、C1至C12硫代烷基、C1至C12雜烷基、C1至C12鹵代烷基和OR；其中R選自H、C1至C12烷基、C(O)(C1至C12)烷基、C(O)NH(C1至C12)烷基、C(O)O(C1至C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1至C12)烷基芳基、C(O)NH(C1至C12)烷基芳基、C(O)O(C1至C12)烷基芳基或C(O)CHR
AA
NH2，其中R
AA
是選自蛋白氨基酸的側鏈；
?
R6和R8獨立地選自H、疊氮基、氰基、C1至C8烷基和OR；其中R選自H和C1至C8烷基；
?
R7和R
14
獨立地選自H、OR、NHR、NRR
’
、NH
?
NHR、SH、CN、N3和鹵素；其中R和R
’
各自獨立地選自H、C1至C8烷基、(C1至C8)烷基芳基；
?
Y1和Y2獨立地選自CH、CH2、C(CH3)2或CCH3；
?
M選自H或合適的反離子；
?
表示取決于Y1和Y2的單鍵或雙鍵；和
?
表示取決于R1和R
13
的位置的α端基異構體或β端基異構體。2.根據(jù)權利要求1所述之用途的化合物，其中X1和X2各自獨立地表示氧。3.根據(jù)權利要求1或2所述之用途的化合物，其中R1和/或R
13
各自獨立地表示氫。4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述之用途的化合物，其中R6和/或R8各自獨立地表示氫。5.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述之用途的化合物，其中R3、R4、R
10
、R
11
是相同的且各自表示氫。6.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述之用途的化合物，其中R2、R5、R9和R
12
是相同的且各自表示羥基。7.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述之用途的化合物，其中Y1和Y2各自獨立地表示CH。8.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述之用途的化合物，其中Y1和Y2各自獨立地表示CH2。9.根據(jù)權利要求1至8中任一項所述之用途的化合物，其選自式I
?
A至式I
?
F的化合物：
10.根據(jù)權利要求1至9中任一項所述之用途的化合物，其中化合物為式I
?
A、式I
?
B或式I
?
C的化合物。11.一種式I
’
的化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物，其中：
?
X1和X2獨立地選自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
?
R1和R
13
獨立地選自H、疊氮基、氰基、C1至C8烷基、C1至C8硫代烷基、C1至C8雜烷基和OR，其中R選自H和C1至C8烷基；
?
R2、R3、R4、R5、R9、R
10
、R
11
、R
12
獨立地選自H、鹵...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：紀堯姆，
申請(專利權)人：努瓦米德股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：