NLRP3炎癥小體抑制劑及其應用制造技術

本發明專利技術屬于醫藥技術領域，涉及NLRP3炎癥小體抑制劑及其應用。具體涉及通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體，各基團的定義如說明書中所定義。研究表明，通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體，對NLRP3炎癥小體具有較高的生物活性，對于治療NLRP3相關疾病具有重要的臨床開發價值。疾病具有重要的臨床開發價值。疾病具有重要的臨床開發價值。

【技術實現步驟摘要】
NLRP3炎癥小體抑制劑及其應用


[0001]本專利技術屬于醫藥
，具體涉及NLRP3炎癥小體抑制劑及其應用。

技術介紹

[0002]核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(NOD
?
like receptor protein 3，NLRP3)屬于核苷酸結合寡聚化結構域樣受體(NOD
?
like receptors，NLRs)家族，也被稱為“含熱蛋白(pyrin)結構域蛋白3”。NLRP3包含熱蛋白結構域(PYD)、核苷酸結合位點結構域(NBD)和富含亮氨酸的重復序列(LRR)三個模塊。當接收到無菌性炎癥危險信號的刺激時，NLRP3與銜接蛋白細胞凋亡相關斑點樣蛋白(ASC)和胱天蛋白酶原
?
1(pro
?
caspase 1)相互作用，形成NLRP3炎癥小體。NLRP3炎癥小體的激活導致白介素
?
1β(IL
?
1β)和白介素
?
18(IL
?
18)的釋放。
[0003]NLRP3炎癥小體的激活通常需要兩個步驟。第一步涉及引發信號，在該信號中，Toll樣受體識別病原相關分子模式(PAMP)或損傷相關分子模式(DAMP)，進而將信號傳至細胞內，介導NF
?
κB信號通路的激活，進而上調包括非活性NLRP3和pro
?
IL
?
1β等NLRP3炎癥小體相關組分的轉錄水平。第二步為激活信號，P2X7受體等在接收到ATP、尼日利亞菌素等信號刺激后，NLRP3單體寡聚化形成NLRP3寡聚體，然后招募ASC和pro
?
caspase 1組裝成NLRP3炎癥小體復合物。這觸發了pro
?
caspase 1向caspase 1的轉化，以及成熟IL
?
1β和IL
?
18的產生和分泌。
[0004]NLRP3炎癥小體的激活與多種疾病相關。例如：自身炎癥性發熱綜合征如冷吡啉相關周期性綜合征(CAPS)、鐮狀細胞疾病、系統性紅斑狼瘡(SLE)、慢性肝病、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沉著病)、I型和II型糖尿病及相關并發癥(例如腎病、視網膜病)、神經炎癥相關障礙(例如多發性硬化癥、腦感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿爾茲海默癥)、動脈粥樣硬化和心血管風險(如高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷愈合和瘢痕形成以及癌癥(例如大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓發育不良癥候群(MDS)、骨髓纖維化)。大多數的治療方法包括對癥治療、減慢疾病/障礙的進展以及將手術作為最后的治療手段。
[0005]目前在研的NLRP3炎癥小體抑制劑品種較少，開發出具有較高活性、成藥性更好的NLRP3炎癥小體抑制劑，成為臨床所需。

技術實現思路

[0006]本專利技術研究了如下的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體，研究發現，該化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體對NLRP3炎癥小體具有較高的生物活性，對于治療NLRP3相關疾病具有重要的臨床開發價值。
[0007]為實現上述目的，本專利技術提供了下述技術方案：
[0008]本專利技術技術方案包括一種通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體：
[0009][0010]其中，
[0011]R1選自氫、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、鹵代C1?6烷氧基、C2?6烯基、C2?6炔基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基；
[0012]R2選自氫、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、鹵代C1?6烷氧基、C2?6烯基、C2?6炔基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基；
[0013]R1、R2分別任選被1
?
3個選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、羰基、C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、鹵代C1?6烷氧基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基的取代基取代；
[0014]或
[0015]R1、R2與它們所連接的碳原子形成5
?
12元環A；所述5
?
12元環A任選被1
?
4個選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、羰基、C1?6烷基、
?
NH
?
C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、鹵代C1?6烷氧基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基、C1?6烷基磺酰基、
?
N(C1?6烷基)2的取代基取代；
[0016]R3選自
?
(C1?6亞烷基)0?2?
NR4R5、
?
(C1?6亞烷基)0?2?
NR4?
COR5、
?
(C1?6亞烷基)0?2?
CO
?
NR4?
R5、
?
(C1?6亞烷基)0?2?
O
?
R5；R4選自氫或C1?6烷基；R5選自3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基；所述R5任選被1
?
4個選自鹵素、氰基、氨基、羥基、C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基、C2?6烯基羰基、磺酰基、C1?6烷基羰基、羧基的取代基取代；
[0017]Y選自芳基、5
?
14元雜芳基、3
?
14元雜環基、3
?
12元環烷基，所述Y任選被1
?
3個選自鹵素、氰基、氨基、羥基、羰基、C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基、C1?6烷基氨基、C1?6烷基羰基氨基、C1?6烷基磺酰基、氨基羰基、C1?6烷基氨基羰基、磺酰基、C1?6烷基硫基、C1?6烷基亞磺酰基的取代基取代；
[0018]當R5被取代時，
[0019]R5上的取代基：C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基、磺酰基，任選被1
?
...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體：其中，R1選自氫、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、鹵代C1?6烷氧基、C2?6烯基、C2?6炔基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基；R2選自氫、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、鹵代C1?6烷氧基、C2?6烯基、C2?6炔基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基；R1、R2分別任選被1
?
3個選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、羰基、C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、鹵代C1?6烷氧基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基的取代基取代；或R1、R2與它們所連接的碳原子形成5
?
12元環A；所述5
?
12元環A任選被1
?
4個選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、羰基、C1?6烷基、
?
NH
?
C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、鹵代C1?6烷氧基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基、C1?6烷基磺酰基、
?
N(C1?6烷基)2的取代基取代；R3選自
?
(C1?6亞烷基)0?2?
NR4R5、
?
(C1?6亞烷基)0?2?
NR4?
COR5、
?
(C1?6亞烷基)0?2?
CO
?
NR4?
R5、
?
(C1?6亞烷基)0?2?
O
?
R5；R4選自氫或C1?6烷基；R5選自3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基；所述R5任選被1
?
4個選自鹵素、氰基、氨基、羥基、C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基、C2?6烯基羰基、磺酰基、C1?6烷基羰基、羧基的取代基取代；Y選自芳基、5
?
14元雜芳基、3
?
14元雜環基、3
?
12元環烷基，所述Y任選被1
?
3個選自鹵素、氰基、氨基、羥基、羰基、C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基、C1?6烷基氨基、C1?6烷基羰基氨基、C1?6烷基磺酰基、氨基羰基、C1?6烷基氨基羰基、磺酰基、C1?6烷基硫基、C1?6烷基亞磺酰基的取代基取代；當R5被取代時，R5上的取代基：C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基、磺酰基，任選被1
?
3個選自鹵素、氰基、氨基、羥基、羰基、C1?6烷基、3
?
6元環烷基的取代基取代；當Y被取代時，Y上的取代基：C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基、磺酰基，任選被1
?
3個選自鹵素、氰基、氨基、羥基、羰基、C1?6烷基、3
?
6元環烷基的取代基取代。2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體，具有通式(II)所示結構：
其中，環A選自5
?
7元環烯基、5
?
7元環烷基、5
?
7元雜環基、苯基、5
?
7元雜芳基；環A任選被1
?
4個選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1?6烷基、
?
NH
?
C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、鹵代C1?6烷氧基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、芳基、5
?
7元雜芳基、C1?6烷基磺酰基、
?
N(C1?6烷基)2的取代基取代。3.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體，其中，環A選自苯基、5
?
7元雜芳基；環A任選被1
?
4個選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1?6烷基、
?
NH
?
C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、鹵代C1?6烷氧基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、C1?6烷基磺酰基、
?
N(C1?6烷基)2的取代基取代。4.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體，其中，環A選自環A任選被1
?
4個選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1?6烷基、
?
NH
?
C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、鹵代C1?6烷氧基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、C1?6烷基磺酰基、
?
N(C1?6烷基)2的取代基取代。5.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體，其中，Y選自苯基、5
?
7元雜芳基、3
?
8元雜環基、3
?
7元環烷基；Y任選被1
?
3個選自鹵素、氰基、氨基、羥基、羰基、C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、C1?6烷基氨基、C1?6烷基羰基氨基、C1?6烷基磺酰基、氨基羰基、C1?6烷基氨基羰基、磺酰基的取代基取代；所述C1?6烷基、鹵代C1?6烷基、C1?6烷氧基、3
?
7元雜環基、3
?
7元環烷基、磺酰基任選被1
?
3個選自鹵素、氰基、氨基、羥基、羰基、C1?6烷基的取代基取代。6.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體，其中，Y選自萘基、8
?
14元稠雜芳基、6
?
12元稠雜環基、6<...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李琳，吳永謙，
申請(專利權)人：藥捷安康南京科技股份有限公司，
類型：發明
國別省市：