一種2，4-二取代苯并咪唑類化合物在抗腫瘤中的用途制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)屬于抗腫瘤藥學技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種2，4

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種2，4
?
二取代苯并咪唑類化合物在抗腫瘤中的用途


[0001]本專利技術(shù)屬于抗腫瘤藥學
，尤其涉及一種用于抑制PARP的2，4
?
二取代苯并咪唑類化合物在抗腫瘤中的用途。

技術(shù)介紹

[0002]DNA損傷修復(fù)(DNA damage repair，DDR)缺陷是癌癥病理學的一種核心特征。它主要分為單鏈修復(fù)和雙鏈修復(fù)。PARP可以參與多種生物學過程，是DNA單鏈損傷修復(fù)途徑中不可或缺的酶。同源重組(homologous recombination，HR)是DNA雙鏈修復(fù)的重要途徑。而BRCA1/2是HR中高準確度修復(fù)DNA雙鏈斷裂的關(guān)鍵蛋白。PARP抑制劑Olaparib的人體臨床試驗證明，PARP1與BRCA1/2具有合成致死的相互作用。
[0003]目前，四種PARP抑制劑獲得FDA批準。然而，腫瘤患者對PARP抑制劑也逐漸產(chǎn)生了耐藥性。PARP抑制劑的耐藥機制主要是同源重組恢復(fù)、DNA復(fù)制叉穩(wěn)定性增強，以及藥物外排蛋白的過表達等。因此尋找克服PARP抑制劑耐藥性的方法十分迫切。本專利技術(shù)設(shè)計并合成了一種靶向PARP的2，4
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二取代苯并咪唑類抑制劑。該抑制劑對PARP具有良好的抑制效果，并在相應(yīng)腫瘤細胞中表現(xiàn)出良好的抗增殖活性。

技術(shù)實現(xiàn)思路

[0004]為了解決以上技術(shù)問題，本專利技術(shù)提供一種2，4
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二取代苯并咪唑類化合物在抗腫瘤中的用途，該化合物是一種靶向PARP的抑制劑。
[0005]本專利技術(shù)提供如下所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
[0006][0007]本專利技術(shù)還提供上述化合物或其藥學上可接受的鹽在制備抗結(jié)直腸癌藥物中的用途。
[0008]進一步的，所述抗腫瘤藥物優(yōu)選為靶向PARP的抑制劑類藥物。
[0009]所述抗腫瘤藥物優(yōu)選為抗腫瘤的藥物，所對應(yīng)的腫瘤為結(jié)直腸癌。
[0010]本專利技術(shù)制備的化合物或其藥學上可接受的鹽，可以作為靶向PARP的抑制劑，具有抗結(jié)直腸癌活性，能有效的抑制相應(yīng)結(jié)直腸癌細胞的生長。
附圖說明
[0011]圖1為式I所示化合物對HCT116、SW480細胞抗增殖活性測試結(jié)果
具體實施方式
[0012]本專利技術(shù)提供如下所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
[0013][0014]本專利技術(shù)還提供上述化合物或其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。
[0015]進一步的，所述抗腫瘤藥物優(yōu)選為靶向PARP的抑制劑類藥物。
[0016]所述抗腫瘤藥物優(yōu)選為抗腫瘤的藥物，所對應(yīng)的腫瘤為結(jié)直腸癌。
[0017]本專利技術(shù)還提供一種藥物組合物，它是包含有效劑量的上述化合物或其藥學上可接受的鹽的制劑。
[0018]可以通過本領(lǐng)域已知的方法可將本專利技術(shù)化合物制成以下形式：片劑、膠囊劑、水性或油性溶液劑、混懸劑、乳劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、噴鼻劑、栓劑、用于吸入的細小分散的粉劑或氣霧劑或噴霧劑、用于胃腸道外(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸注)的無菌水性或油性溶液或混懸劑或無菌乳劑。可采用無菌水或水
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丙二醇溶液作為溶劑來制備液體制劑，還可將活性組分配制在聚乙二醇水溶液中。用于口服給予的水性溶液可通過將活性組分溶解在水中并按需要加入合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。口服使用的水性混懸劑可通過將細小分散的活性組分與粘性物質(zhì)一道分散在水中，所述粘性物質(zhì)如為天然合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素和其他藥劑領(lǐng)域已知的懸浮劑。
[0019]藥物組合物可為單位劑量形式。在這些形式中，將所述組合物分成含適量活性組分的單位劑量。該單位劑量形式可為包裝制劑，包裝中包括分隔量的制劑，例如盒裝片劑、膠囊劑和在管形瓶或安瓿中的粉劑。單位劑量形式還可為膠囊劑、扁囊劑或片劑或其可為適當數(shù)量的任何這些包裝形式。
[0020]本專利技術(shù)的藥物組合物，其活性成分可僅為本專利技術(shù)的化合物，也可與其它抗腫瘤化合物組合作為活性成分。
[0021]在治療腫瘤的過程中，可采用本專利技術(shù)的藥物組合物與其他抗腫瘤藥進行聯(lián)合治療。例如，與用于醫(yī)學腫瘤學的抗增殖/抗腫瘤藥、細胞生長抑制劑、抗入侵藥物、生長因子功能抑制劑、抗血管生成劑、血管損傷劑等聯(lián)用。
[0022]在治療腫瘤時，可通過同時、序貫或單獨給予各種治療成分可實現(xiàn)這種聯(lián)合治療。此類組合產(chǎn)品應(yīng)用有效劑量范圍內(nèi)的本專利技術(shù)化合物和準許劑量范圍內(nèi)的其他藥學活性劑。
[0023]下面結(jié)合實施例對本專利技術(shù)的具體實施方式做進一步的描述，并不因此將本專利技術(shù)限制在所述的實施例范圍之中。
[0024]實施例1 化合物的合成
[0025]化合物采用如下反應(yīng)式合成：
[0026][0027](i)BrCN，MeOH，H2O，50℃，2h；(ii)N
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Boc
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piperidine
?4?
carboxylic acid，HATU，DIEA，overnight，r.t.；(iii)Acryloyl chloride，DCM，K2CO3，0℃，2h；(iv)(a)DCM，TFA；(b)HATU，DIEA，DMF，4h，r.t..
[0028]1.中間體1
?
3的合成通法
[0029]將2，3
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二氨基苯甲酰胺(0.302g，2mmol)溶解于甲醇(10mL)和水(10mL)的混合溶液中(甲醇/水＝1/1)，隨后加入BrCN(0.309mL，6mmol)，將反應(yīng)混合溶液在50℃恒溫攪拌下反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后，等待反應(yīng)液冷卻至室溫。接著，通過減壓蒸餾，除去反應(yīng)溶劑(甲醇和水)，得到棕黃色固體。在棕黃色固體中加入10mL水，調(diào)節(jié)pH至堿性(pH＝10)，析出淺黃色固體，靜置后真空抽濾，用少量水洗滌濾餅，烘干濾餅，得到相應(yīng)的中間體1(0.27g，產(chǎn)率78％)。
[0030]將1
?
Boc
?4?
哌啶甲酸(0.23g，1mmol)溶于DMF溶液中，將反應(yīng)液置于0℃下攪拌。隨后在上述反應(yīng)混合液中依次加入HATU(0.46g，1.2mmol)。在0℃下反應(yīng)0.5h后依次加入中間體1(0.19g，1.1mmol)的DMF溶液以及DIEA(0.50g，3mmol)。上述反應(yīng)混合溶液轉(zhuǎn)移至常溫攪拌，反應(yīng)過夜。TLC監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，加入大量的水淬滅反應(yīng)。反應(yīng)液中有淺黃色固體析出，靜置5min。真空抽濾，收集沉淀，并用大量水沖洗濾餅。真空干燥后得到中間體2(0.25g，產(chǎn)率58％)。
[0031]將4
?
氨基
?2?
氟苯甲酸(0.16g，1mmol)溶解于DCM中，隨后加入K2CO3(0.35g，2.5mmol)。在0℃恒溫攪拌下滴加丙烯酰氯(0.14g，1.2mmol)。上述混合液冰浴反應(yīng)2h。用少量乙酸乙酯萃取反應(yīng)液后，收集水層。用2mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)水層pH，有固體析出，真空抽濾后得到中間體3(0.14g，產(chǎn)率67本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】
1.一種用于抑制PARP的2，4
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二取代苯并咪唑類化合物，其特征在于：提供如下所示的化合物結(jié)構(gòu)通式或其藥學上可接受的鹽：2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：結(jié)構(gòu)式如式I所示。3.權(quán)利要求1～2任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備抗結(jié)直腸癌...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陳億，王貫，胡秀英，王傲雪，潘小利，
申請(專利權(quán))人：四川大學華西醫(yī)院，
類型：發(fā)明
國別省市：