一種阿帕他胺的合成方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種阿帕他胺的合成方法；包括：在存在活化劑，任選地存在有機(jī)堿的情況下，化合物6與硫代羰源反應(yīng)得到化合物7化合物7經(jīng)轉(zhuǎn)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物阿帕他胺。本發(fā)明專利技術(shù)的合成方法，不需要使用氰化鈉或氰化鉀等有毒原料，同時(shí)使用的試劑1

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種阿帕他胺的合成方法


[0001]本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及用于制備阿帕他胺的合成方法。

技術(shù)介紹

[0002]阿帕他胺(Apalutamide)的化學(xué)名為N
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(4
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(7
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(6
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氰基
?5?
三氟甲基
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吡啶基)
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氧代
?6?
硫代
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5,7
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二氮雜螺[3.4]?5?
辛基)
?2?
氟
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N
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甲基苯甲酰胺，屬于第2代非甾體雄激素抑制劑，由美國(guó)加利福尼亞大學(xué)首先研制。2009年授權(quán)美國(guó)Aragon制藥公司獨(dú)家開發(fā)。2018年2月阿帕他胺獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(NM
?
CRPC)，已經(jīng)于2019年在中國(guó)上市。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0003][0004]目前合成阿帕他胺的方法主要有以下幾種：
[0005]專利WO2007126765首先報(bào)道以化合物A為原料，與環(huán)丁酮、氰化鈉縮合制得苯甲酰胺中間體D；以化合物B為原料，與硫光氣反應(yīng)制得硫代異氰酸基吡啶中間體C；最后兩個(gè)中間體在微波促進(jìn)下制得阿帕他胺。該路線(如下)需要在酸性條件下使用氰化鈉以及硫光氣，最后的環(huán)合反應(yīng)采用微波，工業(yè)化生成較為困難。
[0006][0007]杭州科巢生物科技有限公司(公開號(hào)：CN108383749A)報(bào)道采用2
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氟
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氨基苯甲酰甲胺與1
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氨基環(huán)丁甲酸鹽分別經(jīng)偶聯(lián)、酯化反應(yīng)，隨后與硫氰酸鉀閉環(huán)反應(yīng)，合成螺環(huán)化合物，最后，經(jīng)銅催化與2
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氰基
?3?
三氟甲基
?5?
溴吡啶偶聯(lián)，合成阿帕他胺。該合成路線使用硫氰酸鉀作為硫源，其對(duì)環(huán)境和操作人員有較大毒性，在大生產(chǎn)方面仍有一定局限性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

[0008]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本專利技術(shù)的目的在于提供一種阿帕他胺的新合成方法，不需要使用氰化鈉或氰化鉀等有毒原料，同時(shí)使用的試劑1
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氨基環(huán)丁甲酸性質(zhì)穩(wěn)定，較環(huán)丁酮工藝更容易精制，合成的終產(chǎn)品其他雜質(zhì)較少，同時(shí)該方法工藝路線簡(jiǎn)單、成本低廉、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009]具體的，本專利技術(shù)的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：
[0010]本專利技術(shù)涉及一種阿帕他胺的合成方法，包括如下步驟：
[0011]S1、在存在活化劑，任選地存在有機(jī)堿的情況下，化合物6與硫代羰源反應(yīng)得到化合物7
[0012]S2、化合物7經(jīng)轉(zhuǎn)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物阿帕他胺。
[0013]作為一個(gè)實(shí)施方案，步驟S1中，所述活化劑選自DMAP。
[0014]作為一個(gè)實(shí)施方案，步驟S1中，所述有機(jī)堿為叔胺堿。所述叔胺堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、1,4
?
二氮雜二環(huán)[2.2..2]辛烷中至少一種。優(yōu)選三乙胺。
[0015]作為一個(gè)實(shí)施方案，步驟S1中，所述反應(yīng)的溫度為404100℃，，反應(yīng)的時(shí)間為1410小時(shí)。優(yōu)選反應(yīng)的溫度為55460℃；反應(yīng)的時(shí)間為6小時(shí)。
[0016]作為一個(gè)實(shí)施方案，步驟S1中，所述硫代羰源選自硫代羰基二咪唑、硫代氯甲酸苯酯、硫代光氣、二(1H
?
咪唑
?1?
基)甲硫酮中至少一種。優(yōu)選自硫代氯甲酸苯酯。
[0017]作為一個(gè)實(shí)施方案，步驟S1中，化合物6與硫代羰源反應(yīng)結(jié)束后還包括精制步驟；所述精制使用的純化溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸異丙酯、丙酮中的任意一種和正庚烷的組合。
[0018]作為一個(gè)實(shí)施方案，所述純化溶劑為乙酸乙酯和正庚烷的組合，，體積比為：3:747:3。
[0019]作為一個(gè)實(shí)施方案，步驟S2中，所述轉(zhuǎn)晶使用的轉(zhuǎn)晶溶劑為乙酸異丙酯、乙醇、水、乙酸乙酯、乙腈中的一種或其中多種的組合。優(yōu)選轉(zhuǎn)晶溶劑為水。
[0020]作為一個(gè)實(shí)施方案，步驟S2中，所述轉(zhuǎn)晶的溫度為30480℃，時(shí)間為10450小時(shí)。優(yōu)選轉(zhuǎn)晶的溫度為55460℃；反應(yīng)的時(shí)間為30小時(shí)。
[0021]作為一個(gè)實(shí)施方案，步驟S1中，所述化合物6是通過(guò)包括如下步驟的方法制備而得：
[0022]在酰胺偶聯(lián)試劑和堿催化下，化合物4和化合物5
發(fā)生縮合反應(yīng)生成化合物6。
[0023]作為一個(gè)實(shí)施方案，所述酰胺偶聯(lián)劑選自CDI、EDCI、EEDQ中至少一種。優(yōu)選CDI。
[0024]作為一個(gè)實(shí)施方案，所述堿為有機(jī)堿，選自三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、DBU中至少一種。優(yōu)選為DBU。
[0025]作為一個(gè)實(shí)施方案，所述縮合反應(yīng)的溫度為444144℃，時(shí)間為146小時(shí)。優(yōu)選縮合反應(yīng)的溫度為65475℃；時(shí)間為2小時(shí)。
[0026]作為一個(gè)實(shí)施方案，反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑為極性非質(zhì)子性溶劑。如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N
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甲基吡咯烷酮(NMP)，優(yōu)選DMAc。
[0027]作為進(jìn)一步的實(shí)施方案，所述化合物4是通過(guò)包括如下步驟的方法制備而得：
[0028]A1、在惰性氣體保護(hù)下，2
?
氟
?4?
鹵代苯甲酸在有機(jī)溶劑中與酰氯反應(yīng)，再與甲胺進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物2
[0029]A2、在惰性氣體保護(hù)下，化合物2與化合物3在銅鹽催化下于含堿的有機(jī)溶劑中為發(fā)生取代反應(yīng)生成化合物4。
[0030]作為一個(gè)實(shí)施方案，步驟A1中，所述惰性氣體為氬氣或者氮?dú)狻?yōu)選為氮?dú)狻?br/>[0031]作為一個(gè)實(shí)施方案，步驟A1中，所述有機(jī)溶劑選自乙酸異丙酯(IPAc)、乙酸乙酯(EA)、乙酸丁酯中至少一種。
[0032]作為一個(gè)實(shí)施方案，步驟A1中，所述酰氯選自草酰氯、乙酰氯或氯化亞砜。
[0033]作為一個(gè)實(shí)施方案，步驟A1中，酰化反應(yīng)的溫度為30490℃，時(shí)間為146小時(shí)。優(yōu)選酰化反應(yīng)的溫度為65470℃，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)。
[0034]作為一個(gè)實(shí)施方案，步驟A1中，縮合反應(yīng)的溫度為0450℃，時(shí)間為0.543小時(shí)。優(yōu)選縮合反應(yīng)的溫度為0410℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5小時(shí)。
[0035]作為一個(gè)實(shí)施方案，步驟A2中，所述惰性氣體為氬氣或者氮?dú)狻?yōu)選為氮?dú)狻?br/>[0036]作為一個(gè)實(shí)施方案，步驟A2中，所述有機(jī)溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、N
?
甲基吡咯烷酮中至少一種。
[0037]作為一個(gè)實(shí)施方案，步驟A2中，所述堿為無(wú)機(jī)堿，選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鋰、碳酸銫中至少一種。優(yōu)選為碳酸鉀。
[0038]作為一個(gè)實(shí)施方案，銅鹽催化劑選自氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅。優(yōu)選為氯化亞銅。
[0039]作為一個(gè)實(shí)施方案，取代反應(yīng)的溫度為844144℃，時(shí)間為4414小時(shí)。優(yōu)本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
1.一種阿帕他胺的合成方法，包括如下步驟：S1、在存在活化劑，任選地存在有機(jī)堿的情況下，化合物6與硫代羰源反應(yīng)得到化合物7S2、化合物7經(jīng)轉(zhuǎn)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物阿帕他胺。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，步驟S1中，所述活化劑選自DMAP；所述有機(jī)堿為叔胺堿，所述叔胺堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、1,4
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二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷中至少一種。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，步驟S1中，所述反應(yīng)的溫度為404100℃，反應(yīng)的時(shí)間為1410小時(shí)；所述硫代羰源選自硫代羰基二咪唑、硫代氯甲酸苯酯、硫代光氣、二(1H
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咪唑
?1?
基)甲硫酮中至少一種。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，步驟S1中，化合物6與硫代羰源反應(yīng)結(jié)束后還包括精制步驟；所述精制使用的純化溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸異丙酯、丙酮中的任意一種和正庚烷的組合。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，所述純化溶劑為乙酸乙酯和正庚烷的組合，體積比為：3:747:3。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：姜春陽(yáng)，謝軍，李惠，裴欣宇，陳賡，舒海英，劉嬌，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：上海博悅生物科技有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：