一種均三嗪類衍生物及其合成方法與用途技術

本發明專利技術公開了一種均三嗪類衍生物及其合成方法與用途，具體涉及藥物化學領域，現有的AG

【技術實現步驟摘要】
一種均三嗪類衍生物及其合成方法與用途


[0001]本專利技術屬于藥物化學領域，更具體地說，本專利技術涉及一種均三嗪類衍生物及其合成方法與用途。

技術介紹

[0002]急性髓系白血病(AML)是造血干細胞的惡性克隆性疾病。近幾年在AML中發現了許多干擾細胞的自我更新、增殖、分化等關鍵過程的基因，如FLT3內部基因串聯重復(FLT3 internal tandem duplication,FLT3
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ITD)、核磷蛋白1(Nucleophosmin1,NPM1)、髓系轉錄因子CCAAT增強子結合蛋白
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A(CCAAT
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en
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hancer binding
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alpha,CEBPA)等。目前認為AML的發生是多因素過程，而單獨的分子異常不足以引起造血干細胞的惡性轉化。自2009年Mardis等第一次報道了AML患者存在異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehychogenase1，IDH1)突變以來，多個研究報道了有關IDH1突變對AML患者的診斷、臨床特征、預后及治療的影響。IDH2是IDH1的同源基因，在AML中的發生率比IDH1常見。AML作為最常見的一種急性白血病，疾病發展迅速，并且預后較差。它每年在美國帶來超過21000個新病例，大部分患者會最終出現疾病復發，他們的治療前景也極不樂觀。在AML中，大約有8％
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19％的患者帶有IDH2突變。這種突變會抑制正常的血細胞發育，帶來過多不成熟的血細胞。并且也有研究發現在兒童AML中也存在IDH2突變。
[0003]IDH2基因位于人類15號染色體的長臂15q26.1，其編碼的蛋白位于線粒體中，與IDH1催化同一化學反應，即兩者都可以催化異檸檬酸脫氫脫羧生成α
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酮戊二酸(α
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ketoglutaric acid,α
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KG)，同時伴隨還原型煙酰胺二核苷酸磷酸(Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，NADPH)的生成。α
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KG參與體內葡萄糖、蛋白質、脂肪的代謝，而NADPH是體內許多合成代謝的供氫體、參與體內羥化反應及維持谷胱甘肽(Glutataione，GSH)的還原性。
[0004][0005]IDH突變體將α
?
KG轉化生成腫瘤代謝物2
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羥戊二酸(2
?
hydroxyglutarate，2
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HG)，促使一類依賴于α
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KG的雙加氧酶反應紊亂，而從激活細胞下游的信號通路。2
?
HG積累將引發細胞代謝問題，促使正常細胞轉化為癌細胞。
[0006]其中IDH2突變主要發生在IDH2
R140Q
(79％)和IDH2
R172Q
(21％)。此外，IDH2突變在膽管癌、軟骨肉瘤、乳腺癌、T細胞淋巴瘤等腫瘤中也有報道。自從確定了IDH2突變與AML的發生發展有著密切的關系，IDH2抑制劑的研究就取得了科學家的研究興趣，目前已經取得不錯的進展。Fang Wang等對尿素磺酰胺系列的藥物設計和修飾得到了AGI
?
6780，可以有效并選擇性的抑制IDH2
R140Q
突變，并得到了復合物晶體結構(PDB：4JA8)。Wenyuan Lee等以PDB：4JA8為靶標從TCM數據庫中進行虛擬篩選，希望篩選出具有抑制R140Q突變的IDH2抑制劑的傳統中藥成分，虛擬對接中發現相思堿和相思豆堿與目的蛋白結合更為牢固。Enasidenib(AG
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221)是Katharine Yen等通過高通量篩選出針對IDH2
R140Q
突變蛋白的小分子抑制劑，并
且得到了小分子和IDH2
R140Q
突變蛋白的復合物晶體結構(PDB：5196)，通過阻斷突變蛋白2
?
HG的產生達到抑制腫瘤的目的。2017年8月，FDA批準了AG
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221上市，它的療效也在臨床試驗中得到了驗證。它曾獲美國FDA頒發的優先審評資格和孤兒藥資格。該藥物作用機制是將AML患者體內的異檸檬酸(IDH2)轉變成2羥戊二酸(2
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HG)，而非通常的α
?
酮戊二酸，AG
?
221可以抑制這一過程，緩解率達到56％。如果2
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HG的產生能夠被取消，可以讓惡性細胞返回到正常分化及成長為正常健康成人中性粒細胞的過程。
[0007]截至目前，只有Enasidenib(AG
?
221)一個上市藥物，近期Andrew M.Intlekofer等已經發現AG
?
221出現了臨床的一些缺陷，例如療效不是特別明顯，部分患者出現了耐藥，因此結構新穎的IDH2抑制劑的研究顯得尤為迫切。本專利技術利用化合物的理性設計策略，專利技術了一系列新型的均三嗪類衍生物，采用人源化的AM7577細胞模型進行體外活性篩選，發現兩個活性強于AG
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221的藥物，并進行了體內活性驗證，新合成的兩個均三嗪類化合物明顯能夠延長老鼠的中位生存期。Western Bloting實驗表明，化合物T
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33能在10μM的濃度下能明顯抑制IDH2(R140Q)的表達。

技術實現思路

[0008]為了克服現有技術的上述缺陷，本專利技術的實施例提供一種均三嗪類衍生物及其合成方法與用途，以解決上述
技術介紹
中提出的問題。
[0009]為實現上述目的，本專利技術提供如下技術方案：
[0010]本專利技術的一個目的在于提供一種具有能夠治療IDH2突變的新型化合物。該類化合物具有如下所示的結構：
[0011][0012]其中，R具有手性的取代五元環胺或六元環胺。
[0013]優選的，本專利技術的化合物為選自下表中的一種：
[0014][0015][0016][0017]本專利技術的另一個目的在于提供一種用于治療IDH2基因突變的藥物組合物，該藥物組合物包含本專利技術所述的化合物或者其水合物、溶劑化物、晶型鹽、代謝產物、或者藥學上可接受的鹽或酯或前藥，以及藥學上可接受的載體。
[0018]優選地，本專利技術所述的藥用組合物的劑型選自片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、糖漿劑、注射劑和外用劑型的劑型。
[0019]優選地，所述外用劑型為溶液劑、懸浮劑或者氣霧劑。
[0020]本專利技術的所述化合物可以單獨或者相互結合給藥，也可以與其他藥學上可接受的活性化合物聯合給藥。所述化合物可以藥物組合物的形式通過口服、直腸、腸胃外、局部給藥施予有需要的人或動物。
[0021]所述藥物組合物通常根據常規方法將活性化合物與一種或多種藥學上可接受的載體混合，制成合適的劑型。所述藥學上可接受的載體指藥學領域常規的惰性載體。
[0022]除了活本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種均三嗪類衍生物，其特征在于：包括式Ⅰ所示化合物結構，其中，R具有手性的取代五元環胺或六元環胺；2.根據權利要求1所述的一種均三嗪類衍生物，其特征在于：所述衍生物具有式(Ⅱ)所示的結構；3.根據權利要求1所述的一種均三嗪類衍生物，其特征在于：所述衍生物具有式(Ⅲ)所示的結構；4.根據權利要求1所述的一種均三嗪類衍生物，其特征在于：所述化合物選自下述結構中的一種；
5.根據權利要求1
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4任意一項所述的均三嗪類衍生物的用途，其特征在于，用于治療IDH2(R140q)基因突變或過表達的髓系白血病。6.根據權利要求1所...

【專利技術屬性】
技術研發人員：靳如意，馮貽東，聶發毅，唐于平，馮漢林，
申請(專利權)人：深圳海王醫藥科技研究院有限公司，
類型：發明
國別省市：