一種手性苯乙醇的連續制備方法技術

本發明專利技術涉及一種手性苯乙醇的連續制備方法，至少包括以下步驟：S1、制備絡合催化劑；S2、取有機溶劑、叔丁醇、苯乙酮、助催化劑，混合溶解過濾后，濾液為用于連續流反應的反應液；S3、連續反應裝置加壓至8

【技術實現步驟摘要】
一種手性苯乙醇的連續制備方法


[0001]本專利技術涉及手性苯乙醇合成領域，特別涉及一種手性苯乙醇的連續制備方法。

技術介紹

[0002]目前，手性芳香醇是許多醫藥、農藥、精細化工和香料的中間體，也是鹵化物、酯類和氨基化合物等多種有機化合物的前體，通過手性芳香醇的光學特性可以將手性中心在復雜有機物中得到延伸，從而得到具有光學活性的手性化合物。
[0003]將其不對稱合成方法從實驗室研究走向工業化應用是一件急需研究的課題，以來滿足人們對手性化學品日益增長的需求，特別是手性藥物領域的需求。而連續流技術因更安全有效，傳質傳熱效率更強，環保節約，符合綠色化學發展的方向。如圖1所示，為四種含有手性芳香醇結構的藥物分子。
[0004]目前，常見的手性苯乙醇合成方法為：以苯乙酮為原料，使之在高壓反應釜中反應，生成手性苯乙醇。但是該種合成方法中對催化劑以及底物濃度的要求很高，限制了工業化生產。因此，亟需一種更安全有效、性質穩定、傳質傳熱效率更強的方法。

技術實現思路

[0005]針對現有技術的不足，本專利技術提出了一種手性苯乙醇的連續制備方法，該合成方法高效、安全性高，主要通過使用連續流反應，連續合成手性苯乙醇。本申請中手性苯乙醇的轉化率達68％以上，對映體過量值達到94.5％以上。因此，本申請制備的手性苯乙醇具有產品品質高以及收率較高的優點。
[0006]為解決上述技術問題，本專利技術提供一種手性苯乙醇的連續制備方法，其特征在于，至少包括以下步驟：
[0007]S1、制備絡合催化劑；
[0008]S2、取有機溶劑、叔丁醇、苯乙酮、助催化劑，混合溶解過濾后，濾液為用于連續流反應的反應液；
[0009]S3、連續反應裝置加壓至8
?
20atm，溫度控制在25
?
30℃，反應液以0.5
?
1mL/min、氫氣流量以20
?
30sccm，通入連續反應裝置中，當反應達到穩態后開始收集粗產物，粗產物提純后得到手性苯乙醇。
[0010]進一步地，所述苯乙酮與所述絡合催化劑的物質的量比為(1000
?
3000):1。
[0011]進一步地，步驟S1為，二氯苯基釕(II)二聚體與(S,S)
?
DIOP生成暗紅色固體，暗紅色固體與咪唑配體生成絡合催化劑；反應均在有機溶劑中進行。
[0012]進一步地，所述二氯苯基釕(II)二聚體與(S,S)
?
DIOP的物質的量比為1:(1.8
?
2.2)。
[0013]進一步地，所述咪唑配體為(S)
?1?
(1H
?
苯并[d]咪唑
?2?
基)乙烷
?1?
胺，所述暗紅色固體與咪唑配體的質量比為8:(2
?
3)。
[0014]進一步地，所述苯乙酮與所述助催化劑的質量比為(16
?
20):1。
[0015]進一步地，連續流反應前需要徹底排空連續反應裝置內部的空氣以及其他雜質，具體步驟為，在氮氣流量為20
?
30sccm條件下，脫氣無水甲苯以4
?
6mL/min沖洗反應裝置20
?
30min。
[0016]進一步地，所述助催化劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的任意一種。
[0017]進一步地，所述有機溶劑為N,N
?
二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷、氯仿中的任意一種。
[0018]進一步地，所述手性苯乙醇的轉化率達68％以上，對映體過量值達到94.5％以上。
[0019]綜上所述，本專利技術具有以下有益效果：
[0020]1、本申請為連續流反應器在手性苯乙醇合成中的應用，本專利技術具有方式新穎，操作簡單實用，產品品質及收率較高的優點，從而使生產成本降低，同時對環境友好污染較少。
[0021]2、本申請中得到的產物分離處理方便，且工藝流程操作簡單，反應條件相對溫和，且污染相對較小。最后通過本專利技術工藝流程可以有效地避免現有的反應無法較大規模生產的缺點，更加有利于實現工業上的大規模生產要求，同時提高了手性苯乙醇的品質以及收率。
[0022]3、本申請采用連續流合成方法，強化了反應的傳質、傳熱性能，保持反應溫度恒定，避免了反應時出現飛溫，沖料，反應失控等現象，可操作性和安全性大大提高。
附圖說明
[0023]為了更清楚地說明本專利技術實施例或現有技術中的技術方案，下面將對實施例或現有技術描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本專利技術的一些實施例，對于本領域普通技術人員來講，在不付出創造性勞動的前提下，還可以根據這些附圖示出的結構獲得其他的附圖。
[0024]圖1為
技術介紹
中四種含有手性芳香醇結構的藥物分子。
[0025]圖2為實施例1中(S)
?
苯乙醇的核磁氫譜圖。
[0026]圖3為連續流反應流程圖。
[0027]其中，1、進料口；2、泵；3、第一安全閥；4、廢液排出口；5、第一壓力表；6、第二壓力表；7、第二安全閥；8、第一廢氣排出口；9、氫氣罐；10、反應線圈；11、溫控裝置；12、氣液分離器；13、出料口；14、第二廢氣排出口；15、氮氣罐；16、氫氣閥門；17、氮氣閥門；18、出料口閥門。
[0028]本專利技術目的的實現、功能特點及優點將結合實施例，參照附圖做進一步說明。
具體實施方式
[0029]下面將結合本專利技術實施例，對本專利技術實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本專利技術的一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本專利技術中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本專利技術保護的范圍。
[0030]下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法。下述實施例中所用的試
驗材料和試劑等，如無特殊說明，均可從商業途徑獲得。以下實施例中的定量試驗，均設置三次重復實驗，數據為三次重復實驗的平均值或平均值
±
標準差。
[0031]另外，全文中的“和/或”包括三個方案，以A和/或B為例，包括A技術方案、B技術方案，以及A和B同時滿足的技術方案；另外，各個實施例之間的技術方案可以相互結合，但是必須是以本領域普通技術人員能夠實現為基礎，當技術方案的結合出現相互矛盾或無法實現應當認為這種技術方案的結合不存在，也不在本專利技術要求的保護范圍之內。
[0032]實施例1
[0033]制備絡合催化劑：
[0034]精確稱取16.3mg二氯苯基釕(II)二聚體和32.5mg(S,S)
?
DIOP(32mM)，加入2mL N,N
?
二甲基甲酰胺中，得到第一混合溶液，第一混合溶液在100℃下攪拌30min。反應完成本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種手性苯乙醇的連續制備方法，其特征在于，至少包括以下步驟：S1、制備絡合催化劑；S2、取有機溶劑、叔丁醇、苯乙酮、助催化劑，混合溶解過濾后，濾液為用于連續流反應的反應液；S3、連續反應裝置加壓至8
?
20atm，溫度控制在25
?
30℃，反應液以0.5
?
1mL/min、氫氣流量以20
?
30sccm，通入連續反應裝置中，當反應達到穩態后開始收集粗產物，粗產物提純后得到手性苯乙醇。2.根據權利要求1所述的一種手性苯乙醇的連續制備方法，其特征在于：所述苯乙酮與所述絡合催化劑的物質的量比為(1000
?
3000):1。3.根據權利要求1所述的一種手性苯乙醇的連續制備方法，其特征在于：步驟S1為，二氯苯基釕(II)二聚體與(S,S)
?
DIOP生成暗紅色固體，暗紅色固體與咪唑配體生成絡合催化劑；反應均在有機溶劑中進行。4.根據權利要求3所述的一種手性苯乙醇的連續制備方法，其特征在于：所述二氯苯基釕(II)二聚體與(S,S)
?
DIOP的物質的量比為1:(1.8
?
2.2)。5.根據權利要求3所述的一種手性苯乙醇的連續制備方法，其特征在于：所述咪唑配體為(S)...

【專利技術屬性】
技術研發人員：游恒志，王剛，李永恒，張海彬，李嫣然，鐘明，陳芬兒，
申請(專利權)人：深圳市一正科技有限公司，
類型：發明
國別省市：