一種多環化合物在制備抗腫瘤藥物方面的用途制造技術

本發明專利技術涉及一種新型結構的IAP抑制劑及其制備抗癌藥物中的應用，所述化合物具有如下式I結構。本發明專利技術的化合物可以顯著抑制癌細胞的增殖，并且在體內可以通過抑制IAP的功能發揮抗癌活性，可明顯減少腫瘤體積，具有較好的醫學前景。學前景。學前景。

【技術實現步驟摘要】
一種多環化合物在制備抗腫瘤藥物方面的用途


[0001]本專利技術涉及醫藥
，具體地說，本專利技術的化合物作為IAP抑制劑在人或其他哺乳動物個體中具有治療腫瘤相關疾病的用途。

技術介紹

[0002]細胞凋亡(Apoptosis)或程序性細胞死亡(Programmed Cell Death,PCD)是受基因和生物化學方面受調節的機制，在人或其他哺乳動物的發育、宿主防御、和其他生理情況發揮重要作用，細胞凋亡的錯誤調控會導致多種疾病的發生，比如癌癥。胱天蛋白酶(Caspases)是凋亡的關鍵效應器分子之一，在天冬氨酸殘基之后裂解，從細胞內部消化關鍵的細胞蛋白。細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)家族包括多個成員，如XIAP、cIAPl、cIAP2、NAIP、ILP2等，但所有的IAP家族成員基本結構為大約70個氨基酸鋅結合折疊而成。IAP是一類關鍵細胞凋亡調節劑，在死亡受體介導的細胞凋亡的調節中發揮關鍵作用。這些IAP在癌細胞系和人腫瘤組織中高度表達。現在公認的，靶向細胞凋亡調節劑可作為開發癌癥治療新方法的一個很有吸引力的策略。
[0003]目前，基于肽結構的抑制劑是闡明IAP的抗細胞凋亡功能和IAP在癌細胞對化療劑的響應方面的很有用的工具。但是，肽結構的抑制劑作具有其本身的局限性，比如細胞滲透性差、體內穩定性差等。近年來陸續開發了多種IAP小分子抑制劑。但是，IAP非肽類小分子抑制劑的設計與有效性仍然是現代藥物研發中的重大挑戰，因此，基于本領域的迫切需求，本專利技術提供了具有抑制IAP活性的新穎化合物。
專利
技術實現思路

[0004]本專利技術提供一種新型結構多環化合物或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽。
[0005]本專利技術的化合物及其鹽達到了以下有益技術效果：
[0006]本專利技術提供的化合物在體外具有更強的抑制癌細胞增殖的活性，并且在體內可以顯著下調動物血液中IAP的含量，同時，令人意外地發現本專利技術提供的化合物可以比現有報道的化合物表現出了更顯著的抑制腫瘤增殖的效果。
[0007]本專利技術提供的化合物在體內對生物體具有更低的生物毒性，預期本專利技術的化合物具有更低的藥物副作用，開發為藥物安全性更高。
[0008]除本文另有特殊說明，本專利技術使用的專業術語均為本領域技術人員普遍了解的基本含義。
[0009]本專利技術提供一種如式I的化合物或其溶劑化物、同位素衍生物、光學異構體、或其藥學上可接受的鹽：
[0010][0011]其中：
[0012]m為1、或2；
[0013]X、Y分別獨立地為N、或CH，并且X、Y不同時為N；
[0014]R1為氫、羧基、鹵素、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、
?
OR6、或
?
COOR7；
[0015]R2為氫；
[0016]R3為氫；
[0017]R4為C3
?
C10的碳環基、C6
?
C12的芳基、或C3
?
C12的雜芳基，而且，可任選地被如下基團取代：氫、羥基、氰基、三氟甲基、甲氧基；
[0018]R5為C6
?
C12的芳基、或C3
?
C12的雜芳基，其中R5可任選地被一個或多個R8取代；
[0019]R6為氫、
[0020]w為0、1、2、3、或4；
[0021]L為氫、
[0022]R7為氫、或C1
?
C6的支鏈或直鏈烷基；
[0023]R
x
、R
y
分別獨立地為氫、金屬離子、C1
?
C6的支鏈或直鏈烷基，而且，可任選地被如下基團所取代：氫、鹵素、羥基、氰基、羧基、C1
?
C6的支鏈或直鏈烷基、C1
?
C6的支鏈或直鏈烷氧基、C1
?
C6的支鏈或直鏈烷氨基；或R
x
、R
y
通過合理的連接方式相連成環；
[0024]R8為
[0025]n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7分別獨立地為1、2、或3；
[0026]Q為
?
CH2?
、或
?
O
?
；
[0027]R9為C1
?
C6的支鏈或直鏈烷基；
[0028]R
10
為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、羥基、甲氧基、乙氧基；
[0029]R
11
為氫、氟、氰基、甲基、乙基；
[0030]R
12
為
[0031]n8為1、或2；
[0032]T為0、1、或2，其中T為0時表示所在環為5元環；
[0033]R
13
為氫、氟、甲基、或乙基；
[0034]R
14
為氫、羥基、甲基；
[0035]G為氫、或
[0036]當G為氫時，R1只為
?
OR6，并且R6為
[0037]當G為時，R1為氫、羧基、鹵素、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、
?
OR6、或
?
COOR7；
[0038]R
15
、R
16
分別獨立地為氫、金屬離子、被一個或多個基團A取代的C1
?
C6的支鏈或直鏈烷基、或R
15
、R
16
以任何合理的方式相連成環；
[0039]基團A選自：氫、鹵素、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、異丙基。
[0040]在一些實施方案中，所述的化合物，如式II所示：
[0041][0042]式II中取代基的定義如權利要求1式I所定義的。
[0043]在另一些實施方案中，所述的化合物，如式III所示：
[0044][0045]式III中取代基的定義如權利要求1式I所定義的。
[0046]在一些實施方案中，所述的化合物，具有如下結構：
[0047][0048][0049][0050]或其溶劑化物、同位素衍生物、光學異構體、或其藥學上可接受的鹽
[0051]一種藥物組合物，包含所述的化合物，任選地，還包括藥學上可接受的輔料。
[0052]所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物的劑型為注射劑型、呼吸道給藥劑型、
皮膚給藥劑型、黏膜給藥劑、腔道給藥劑型、或口服劑型。
[0053]所述的化合物作為凋亡抑制蛋白(Inhibitor of Apoptosis Proteins,IAP)抑制劑的用途。
[0054]所述的化合物在制備治療腫瘤疾病藥物中的應用。
[0055]所述的應用，所述的腫瘤疾病包括肺癌、腎癌、黑素瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、喉癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、子宮頸癌、胰腺癌、白血病、肝細胞癌、非小細本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種如式I的化合物或其溶劑化物、同位素衍生物、光學異構體、或其藥學上可接受的鹽：其中：m為1、或2；X、Y分別獨立地為N、或CH，并且X、Y不同時為N；R1為氫、羧基、鹵素、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、
?
OR6、或
?
COOR7；R2為氫；R3為氫；R4為C3
?
C10的碳環基、C6
?
C12的芳基、或C3
?
C12的雜芳基，而且，可任選地被如下基團取代：氫、羥基、氰基、三氟甲基、甲氧基；R5為C6
?
C12的芳基、或C3
?
C12的雜芳基，其中R5可任選地被一個或多個R8取代；R6為氫、w為0、1、2、3、或4；L為氫、R7為氫、或C1
?
C6的支鏈或直鏈烷基；R
x
、R
y
分別獨立地為氫、金屬離子、C1
?
C6的支鏈或直鏈烷基，而且，可任選地被如下基團所取代：氫、鹵素、羥基、氰基、羧基、C1
?
C6的支鏈或直鏈烷基、C1
?
C6的支鏈或直鏈烷氧基、C1
?
C6的支鏈或直鏈烷氨基；或R
x
、R
y
通過合理的連接方式相連成環；R8為n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7分別獨立地為1、2、或3；Q為
?
CH2?
、或
?
O
?
；R9為C1
?
C6的支鏈或直鏈烷基；R
10
為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、羥基、甲氧基、乙氧基；R
11
為氫、氟、氰基、甲基、乙基；
R
12
為n8為1、或2；T為0、1、或2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張哲峰，張愛琴，付海艦，
申請(專利權)人：南京知和醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：