雜芳環化合物及其醫藥用途制造技術

本發明專利技術涉及一種雜環芳環化合物及其應用。具體地，所述雜環芳環化合物具有式0所示結構，各符號的定義如說明書所限定。該雜環芳環化合物對YAP具有較好的抑制作用。物對YAP具有較好的抑制作用。物對YAP具有較好的抑制作用。

【技術實現步驟摘要】
雜芳環化合物及其醫藥用途


[0001]本專利技術屬于藥物領域，涉及一種雜芳環化合物及其醫藥用途。

技術介紹

[0002]黏著斑激酶(FAK)，也稱為PTK2(蛋白質酪氨酸激酶2)，是一種非受體酪氨酸激酶，位于多條信號傳導通路交匯處，可以被整合素、生長因子受體、G蛋白偶聯受體、細胞因子激活。FAK除了作為細胞質激酶參與信號傳導外，相關研究還顯示了FAK在細胞核內也起著重要作用。FAK可以通過泛素化促進p53降解，從而導致癌細胞生長和增殖。唐等人報道了FAK還可以調節GATA4和IL
?
33的表達，從而減少炎癥反應和免疫逃逸。在腫瘤的微環境中，核內FAK可以調節新血管的形成，影響腫瘤的血液供應。
[0003]FAK在體內廣泛表達，在細胞生長、增殖、遷移、黏附中發揮重要作用，參與胚胎發育及疾病(癌癥及心血管疾病等)的發生發展。在許多種類的癌癥中發現了FAK的過度表達，包括結腸癌，乳腺癌，前列腺癌，甲狀腺癌，神經母細胞瘤，卵巢癌，子宮頸癌，腦癌，頭頸癌，肝癌，食管癌，胰腺癌、肺癌、胃癌和急性白血病。FAK的高表達往往預示著不良的預后。例如有研究發現GTP酶RHOAY42C突變是彌漫性胃癌當中最常見的功能獲得型突變之一，而RHOAY42C突變的小鼠對FAK抑制劑敏感，這提示抑制FAK的活性可能成為治療彌漫性胃癌的新策略。
[0004]YAP(Yes
?
associatied protein)為Yes相關蛋白，是Hippo通路的轉錄共激活因子，定位于人類染色體11q22，通過增強轉錄因子的活性促進基因表達。外界信號激活MST1/2，與調節蛋白SAV1結合后磷酸化LATS1/2、MOB，繼而直接磷酸化YAP/TAZ，磷酸化后的YAP/TAZ停滯在細胞質內，轉錄抑制。當此信號通路被阻斷或失活，未磷酸化的YAP/TAZ由細胞質轉入細胞核，與TEADs、Smad、Runx1/2、p63/p73、ErbB4等轉錄因子結合促進基因轉錄。
[0005]Hippo
?
YAP通路是近年來發現的具有調節器官體積、維持細胞增殖凋亡平衡的信號通路，與腫瘤細胞的失控性增殖密切相關。哺乳動物中Hippo
?
YAP通路的主要功能是抑制轉錄調節因子YAP和TAZ的活性而負調控腫瘤的進程，因而Hippo通路也被認為是抑癌通路。具體來說，該通路的核心成員包括絲氨酸/蘇氨酸激酶MST1、MST2、LATS1及LATS2，支架蛋白SAV1(與MST1和MST2結合)、MOB1(與LATS1和LATS2結合)，轉錄共激活子YAP，及包含TEA結合域的轉錄因子TEAD。簡而言之，當Hippo通路激活時，MST1/2激酶磷酸化激活LATS1/2，激活的LATS1/2進而磷酸化YAP，磷酸化的YAP失活并隨后出核，而細胞質內的YAP被蛋白酶體降解。
[0006]研究證實，Hippo通路參與多種腫瘤如肺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌等的進展。然而，在人類腫瘤中，Hippo通路的基因突變較少發生。基于此，得出人類腫瘤中Hippo通路的失調除了源自Hippo通路本身關鍵蛋白的突變之外，更多的是由于腫瘤細胞內其它異常表達的蛋白或信號通路與Hippo通路之間交叉對話。另外，Hippo信號通路在腫瘤中的作用與YAP/TAZ的核轉位密切相關。最近，在多種腫瘤中發現YAP呈高表達，這與高的病理分級，晚期TNM階段，淋巴結轉移等相關，且存在細胞核定位的現象。

技術實現思路

[0007]本專利技術目的是提供一種新的雜芳環化合物及其醫藥用途。本專利技術的雜芳環化合物除了對FAK有良好的抑制作用，出乎意料的是，還對YAP具有較好的抑制作用。
[0008]在本專利技術的第一方面，提供一種式0化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、水合物、同位素或前藥，
[0009][0010]其中，A選自：5
?
6元雜芳基或苯基；
[0011]X1選自：CH或N；
[0012]X2選自：CR6或N；
[0013]X3選自：CR7或N；
[0014]R1和R2各自獨立地選自取代或未取代的下組基團：羥基、C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C3
?
C6環烷基、3
?
6元雜環基；或者R1和R2與其連接的P原子共同形成3
?
6元雜環基；
[0015]R3獨立地選自：鹵素、C1
?
C6烷基、C3
?
C6環烷基、CF3、CHF2、CH2F、CN、NO2、CONR
a
R
b
；其中，R
a
和R
b
各自獨立地選自：H、C1
?
C6烷基、C3
?
C6環烷基；
[0016]R4獨立地選自：H、OH、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NO2、NR
11
R
12
、C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C2
?
C6烯基、C2
?
C6炔基、C3
?
C12環烷基、3
?
12元雜環基、C3
?
C12環烯基、C6
?
C10芳基、5
?
10元雜芳基；其中，所述的C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C2
?
C6烯基、C2
?
C6炔基、C3
?
C12環烷基、3
?
12元雜環基、C3
?
C12環烯基、C6
?
C10芳基、5
?
10元雜芳基可以被1
?
3個R
13
取代；
[0017]R5選自：OR
10
、CH2R
19
、H、OH、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、
?
CN、
?
NO2、
?
S(O)
m
R
11
、C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C2
?
C6烯基、C2
?
C6炔基、C3
?
C12環烷基、3
?
12元雜環基、C3
?
C12環烯基、C6
?
C10芳基、5
?
10元雜芳基；其中，所述的C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C2
?
C6烯基、C2
?
C6炔基、C3
?
C12環烷基、3
?...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種式0化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、水合物、同位素或前藥，其中，A選自：5
?
6元雜芳基或苯基；X1選自：CH或N；X2選自：CR6或N；X3選自：CR7或N；R1和R2各自獨立地選自取代或未取代的下組基團：羥基、C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C3
?
C6環烷基、3
?
6元雜環基；或者R1和R2與其連接的P原子共同形成3
?
6元雜環基；R3獨立地選自：鹵素、C1
?
C6烷基、C3
?
C6環烷基、CF3、CHF2、CH2F、CN、NO2、CONR
a
R
b
；其中，R
a
和R
b
各自獨立地選自：H、C1
?
C6烷基、C3
?
C6環烷基；R4獨立地選自：H、OH、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NO2、NR
11
R
12
、C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C2
?
C6烯基、C2
?
C6炔基、C3
?
C12環烷基、3
?
12元雜環基、C3
?
C12環烯基、C6
?
C10芳基、5
?
10元雜芳基；其中，所述的C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C2
?
C6烯基、C2
?
C6炔基、C3
?
C12環烷基、3
?
12元雜環基、C3
?
C12環烯基、C6
?
C10芳基、5
?
10元雜芳基可以被1
?
3個R
13
取代；R5選自：OR
10
、CH2R
19
、H、OH、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、
?
CN、
?
NO2、
?
S(O)
m
R
11
、C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C2
?
C6烯基、C2
?
C6炔基、C3
?
C12環烷基、3
?
12元雜環基、C3
?
C12環烯基、C6
?
C10芳基、5
?
10元雜芳基；其中，所述的C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C2
?
C6烯基、C2
?
C6炔基、C3
?
C12環烷基、3
?
12元雜環基、C3
?
C12環烯基、C6
?
C10芳基、5
?
10元雜芳基可以被1
?
3個R
13
取代；R6、R7、R8和R9各自獨立地選自：H、OR
11
、鹵素、CF3、
?
CHF2、CH2F、CN、NO2、NR
11
R
12
、
?
C(O)NR
11
R
12
、
?
C(O)NR
11
OR
12
、
?
C(R
11
)＝NR
12
、
?
NR
11
C(O)R
12
、
?
C(O)R
11
、
?
C(O)C(O)R
11
、
?
C(O)OR
11
、
?
OC(O)R
11
、
?
OC(O)OR
11
、
?
P(＝O)R
11
R
12
、
?
S(O)(＝NR
11
)R
12
、
?
S(O)
m
R
11
、
?
NR
11
S(O)
m
R
12
、C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C2
?
C6烯基、C2
?
C6炔基、C3
?
C12環烷基、3
?
12元雜環基、C3
?
C12環烯基、C6
?
C10芳基、5
?
10元雜芳基；其中，所述C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C2
?
C6烯基、C2
?
C6炔基、C3
?
C12環烷基、3
?
12元雜環基、C3
?
C12環烯基、C6
?
C10芳基、5
?
10元雜芳基可以被1
?
3個R
13
取代；或者R6、R7與其相連接的原子形成5
?
7元的環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；其中，所述環烷基、雜環基、芳基、雜芳基可以被1
?
3個R
13
取代；或者R8、R9與其相連接的原子形成5
?
7元的環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；其中，所述環烷基、雜環基、芳基、雜芳基可以被1
?
3個R
13
取代；或者R5和R7或R9與其相連接的原子形成5
?
7元的環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；其中，所
述環烷基、雜環基、芳基、雜芳基可以被1
?
3個R
13
取代；R
10
、R
11
和R
12
獨立地選自：H、OH、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NO2、CH2CF3、NR
14
R
15
、S(O)
m
R
14
、C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C2
?
C6烯基、C2
?
C6炔基、C3
?
C12環烷基、3
?
12元雜環基、C3
?
C12環烯基、C6
?
C10芳基、5
?
10元雜芳基；或者在NR
11
R
12
中，R
11
和R
12
與其連接的N原子共同形成3
?
6元雜環基；其中，所述C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C2
?
C6烯基、C2
?
C6炔基、C3
?
C12環烷基、3
?
12元雜環基、3
?
6元雜環基、C3
?
C12環烯基、C6
?
C10芳基、5
?
10元雜芳基可以被1
?
3個R
13
取代；R
13
獨立地選自：H、OH、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、
?
CN、
?
NO2、OR
14
、C(O)R
14
、OC(O)R
14
、OC(O)R
14
、
?
OC(O)OR
14
、
?
C(O)NR
14
R
15
、
?
NR
14
C(O)NR
15
R
16
、
?
NR
14
R
15
、
?
NR
14
C(O)R
15
、
?
NR
14
S(O)
m
R
15
、
?
S(O)
m
R
14
、
?
S(O)
m
NR
14
、C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C2
?
C6烯基、C2
?
C6炔基、C3
?
C12環烷基、3
?
12元雜環基、C3
?
C12環烯基、C6
?
C10芳基、5
?
10元雜芳基；其中，所述的C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C2
?
C6烯基、C2
?
C6炔基、C3
?
C12環烷基、3
?
12元雜環基、C3
?
C12環烯基、C6
?
C10芳基、5
?
10元雜芳基可以被1
?
3個選自下組的基團取代：C1
?
C6烷基、鹵素、OH、CN、NO2、CHF2、CH2CF3、CF3、C(O)R
17
、C(O)NR
17
R
18
、S(O)
m
R
17
、
?
S(O)
m
NR
17
R
18
取代；R
14
、R
15
、R
16
、R
17
和R
18
各自獨立地選自：H、C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C2
?
C6烯基、C2
?
C6炔基、C3
?
C12環烷基、3
?
12元雜環基、C3
?
C12環烯基、C6
?
C10芳基、5
?
10元雜芳基；其中，所述的C1
?
C6烷基、C1
?
C6烷氧基、C2
?

【專利技術屬性】
技術研發人員：張海生，代長貴，卓鉥，程輝敏，牛春意，陳譽，方磊，
申請(專利權)人：希格生科深圳有限公司，
類型：發明
國別省市：