聚乙二醇支載的阿比特龍前藥及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了用于前列腺腫瘤治療的聚乙二醇支載的阿比特龍前藥及其制備方法，所述的聚乙二醇支載的阿比特龍前藥是利用氨基酸或寡肽把水溶性的聚乙二醇和阿比特龍鍵接起來，構(gòu)成阿比特龍衍生化合物。該阿比特龍前藥，水溶性有增加且制備成本低。溶性有增加且制備成本低。溶性有增加且制備成本低。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
聚乙二醇支載的阿比特龍前藥及其制備方法


[0001]本專利技術(shù)屬于有機合成和藥物領(lǐng)域，具體涉及的聚乙二醇支載的阿比特龍前藥化合物。

技術(shù)介紹

[0002]前列腺癌發(fā)生和演變過程為：前列腺上皮
→
高分級前列腺上皮內(nèi)瘤(HGPIN)
→
早期組織學(xué)/潛伏性浸潤性前列腺癌
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局限于前列腺內(nèi)前列腺癌
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前列腺癌轉(zhuǎn)移
→
非雄激素依賴性無限生長。早期前列腺癌通常沒有明顯的癥狀，但腫瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱頸時，則會發(fā)生類似下尿路梗阻或刺激癥狀，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)急性尿潴留、血尿、尿失禁。骨轉(zhuǎn)移時可有骨痛、病理性骨折、貧血等癥狀，出現(xiàn)脊髓壓迫可導(dǎo)致下肢癱瘓等嚴(yán)重后果。大部分前列腺癌經(jīng)過一定時間治療后，終將進展為臨床難治的去勢抵抗性前列腺癌，目前的治療手段均難以提高其2～3年的生存期。前列腺癌的病因和發(fā)病機制仍未完全闡明，但研究表明雄激素在前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要作用。
[0003]醋酸阿比特龍最初是英國技術(shù)集團(BTG)資助項目的一部分，在英國的癌癥研究所(ICR)合成，2004年授權(quán)Cougar Biotechnology用于晚期前列腺癌和乳腺癌激素療法臨床試驗，2009年Cougar Biotechnology公司被Johnson&Johnson收購。2011年4月FDA批準(zhǔn)醋酸阿比特龍與潑尼松或潑尼松龍聯(lián)用，治療既往接受過多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌，商品名為劑型為250mg的口服片劑。2012年FDA批準(zhǔn)了新適應(yīng)癥：用于初治轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌和新診斷的高危轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌治療敏感性前列腺癌(mHSPC)。
[0004]醋酸阿比特龍的水溶性較差，可溶于有機溶劑，但幾乎不溶于水介質(zhì)；另一方面，其具有高親脂性，log P為5.12，且在Caco
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2單分子膜上的滲透性較低，與阿比特龍的滲透性相似，在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中(BCS)，醋酸阿比特龍歸屬為Ⅳ類藥物，即低溶解性和低滲透性。醋酸阿比特龍的生物利用度為5％，但因92％的阿比特龍在體內(nèi)被代謝為非活性代謝物，其實際利用率僅為0.4％。低溶解、低滲透以及低生物利用度的特點導(dǎo)致服用醋酸阿比特龍時要保證每天1000mg(4片，250mg每片)的大劑量才能達到治療水平。因此，提高溶解度和生物利用度是阿比特龍前藥研究的關(guān)鍵所在。
[0005]中國專利CN114672013公開了一種用于前列腺腫瘤治療的聚乙二醇單甲醚修飾阿比特龍化合物、含聚乙二醇單甲醚修飾阿比特龍化合物。其不足之處是，所合成的化合物只探討了在碳酸氫鈉溶液中的溶解度，其在水、5％葡萄糖溶液和pH1
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3的緩沖溶液中的溶解度并不明了。

技術(shù)實現(xiàn)思路

[0006]本專利技術(shù)的目的在于提供一種聚乙二醇支載的阿比特龍前藥，從而提高阿比特龍的水溶性。
[0007]為達到上述目的本專利技術(shù)通過下述技術(shù)方案加以實現(xiàn)。通過氨基酸或寡肽把水溶性
的聚乙二醇與阿比特龍鍵接如下式Ⅰ所示的化合物，即阿比特龍的前藥。
[0008][0009]式Ⅰ中，阿比特龍上OH基，鍵接PEG
?
[X
?
CH2
?
CO
?
A
?
NH
?
CO]n
基團，取代H；
[0010]X為O，或為OCOCH2，或為NH，或為NHCOCH2；
[0011]A為單一化學(xué)鍵，或為一種氨基酸，包括但不限制于苯丙氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、丙氨酸、賴氨酸、異亮氨酸、甘氨酸、脯氨酸，或為寡肽；
[0012]R為氨基酸的殘基；
[0013]n等于1或者2。
[0014]本專利技術(shù)的另一方面，提供了上述聚乙二醇支載的阿比特龍前藥的制備方法，包括以下步驟：
[0015](1)制備官能團化的化合物聚乙二醇二酸，其主要方法是通過聚乙二醇經(jīng)甲苯共沸除水后與過量的丁二酸酐在干燥的二氯甲烷中，在吡啶的催化下回流攪拌48小時后得到化合物A；
[0016](2)化合物A在二甲酰胺中與羥基丁二酰亞胺，在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和4
?
二甲氨基吡啶(DMAP)作用下，室溫反應(yīng)薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)完全停止，得到活潑酯B；
[0017](3)將活潑酯B溶于二甲基甲酰胺，將溶液滴加到氨基酸或者寡肽的碳酸氫鈉水溶液中，常溫下反應(yīng)24小時得到聚乙二醇二酸與氨基酸或寡肽的連接物C；
[0018](4)將上述連有氨基酸或寡肽的聚乙二醇二酸化合物C與阿比特龍，在干燥的二氯甲烷中，在在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和4
?
二甲氨基吡啶(DMAP)作用下，先在0℃下反應(yīng)4小時，隨后恢復(fù)到常溫再反應(yīng)20小時，得到最終前藥化合物。
[0019]上述制備方法如下所示：
[0020][0021]本專利技術(shù)所提供的聚乙二醇支載的阿比特龍前藥及其制備方法，通過實施例表明，
針對阿比特龍水溶性差的問題，可明顯改善溶解性，因此可以更有效的方式運輸?shù)交颊唧w中治療前列腺腫瘤。
[0022]本專利技術(shù)的前藥可以各種形式的運用。例如可制備成可注射的藥物或以粉末使用，也可與藥物稀釋劑、載體或賦性劑混合，形成藥物組合。可以靜脈、口服或經(jīng)其它途徑向患者給藥。通過此給藥方式，可向患者提供有效劑量的阿比特龍。
附圖說明
[0023]圖1是聚乙二醇支載的阿比特龍前藥采用MTT法測定實施例化合物對小鼠前列腺癌細胞RM
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1，圖示比較細胞抑制增值率。
具體實施方式
[0024]下面通過實施例對本專利技術(shù)作進一步說明，其目的僅在于更好的理解本專利技術(shù)的內(nèi)容而非限制本專利技術(shù)的保護范圍：
[0025]實施例1聚乙二醇
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2000
?
二酸
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甘氨酸
?
阿比特龍的合成
[0026]步驟一：聚乙二醇
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2000
?
二酸的合成
[0027]稱取10.0g(0.005mol)的聚乙二醇
?
2000溶于50mL甲苯中與甲苯共沸蒸餾除水，待甲苯蒸掉三分之二后向反應(yīng)體系中加入15mL二氯甲烷和50g(0.05mol)丁二酸酐,并加入2mL吡啶，在60℃左右回流反應(yīng)48小時。反應(yīng)完畢后減壓蒸干溶劑，而后加入20mL的0.1M的碳酸氫鈉水溶液，再抽濾，濾液用0.1N的鹽酸20mL酸化，用濃鹽酸將溶液pH值調(diào)到3
?
4再用3x15 mL的乙酸乙酯洗滌，合并乙酸乙酯溶液用2x15 mL的飽和氯化鈉水溶液洗滌,加入無水硫酸鈉干燥，抽濾，加壓旋轉(zhuǎn)蒸干濾液中的溶劑，加入2ml的乙酸乙酯加熱使之將殘余物溶解，而后保持超聲震蕩向溶液中加入大量無水乙醚，冷凍結(jié)晶，抽濾，用少量乙醚洗滌濾餅得白色固體，產(chǎn)率88％。
[0028]步驟二：聚乙二醇
?
2000
?
二酸
...

【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】
1.聚乙二醇支載的阿比特龍前藥，其結(jié)構(gòu)式為：其中，式中結(jié)構(gòu)中阿比特龍上OH基，鍵接PEG
?
[X
?
CH2
?
CO
?
A
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NH
?
CO]
n
基團，取代H；X為O，或為OCOCH2，或為NH，或為NHCOCH2；A為單一化學(xué)鍵，或為一種氨基酸，包括但不限制于苯丙氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、丙氨酸、賴氨酸、異亮氨酸、甘氨酸、脯氨酸，或為寡肽；R為氨基酸的殘基；n等于1或者2；聚乙二醇的分子量為600～2000的整數(shù)。2.權(quán)利要求1所述的聚乙二醇支載的阿比特龍前藥的制備方法，它包括如下步驟：所述的阿比特龍先與氨基酸或寡肽反應(yīng)成酯，然后阿比特龍氨基酸酯再與聚乙二醇酸的羧基結(jié)合，得到所述的聚乙二醇支載的阿比特龍前藥。3.權(quán)利要求1所述的聚乙二醇支載的阿比特龍前藥在制備抗腫瘤藥物中...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王溢晨，黃漢敏，呂依婷，曾偉珍，馮貽東，
申請(專利權(quán))人：深圳海王醫(yī)藥科技研究院有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：