一種蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑及其制備方法技術(shù)

本申請(qǐng)公開(kāi)了一種蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑及其制備方法，涉及藥物制劑制備技術(shù)領(lǐng)域。該蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑的處方包含以下重量的原輔料：蘋果酸卡博替尼、磷脂、膽固醇、海藻糖，通過(guò)氫化大豆磷脂、蛋黃卵磷脂和膽固醇制得空白脂質(zhì)體，將蘋果酸卡博替尼加入其中，制得蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑。本發(fā)明專利技術(shù)蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑能夠起到緩釋、降低藥物毒性、提高藥物穩(wěn)定性和藥效的作用，避免導(dǎo)致胃腸道不適，解決晚期癌癥患者不能口服藥物的困難，此外，此蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑pH值為中性，穩(wěn)定性高于已有藥物，是一種能長(zhǎng)期安全使用的治療癌癥的藥物。能長(zhǎng)期安全使用的治療癌癥的藥物。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑及其制備方法


[0001]本專利技術(shù)屬于藥物制劑制備
，具體涉及一種蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑及其制備方法。

技術(shù)介紹

[0002]卡博替尼是一種小分子、多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，可以靶向抑制多種腫瘤疾病相關(guān)的激酶受體，如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(MET)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)及RET等。通過(guò)阻斷上述酶的信號(hào)通路而發(fā)揮抗腫瘤作用能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，減少轉(zhuǎn)移并抑制腫瘤組織血管的生成，且對(duì)吉非替尼耐藥的非小細(xì)胞肺癌也有抑制作用。目前，已經(jīng)在腎癌、甲狀腺癌、肝癌、軟組織肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、腸癌等多種實(shí)體瘤中，證實(shí)了較好的治療效果，對(duì)于骨轉(zhuǎn)移的控制效果尤其突出。
[0003]蘋果酸卡博替尼(CabozantinibS
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Malate)是一種喹啉類化合物，由美國(guó)Exelixis生物制藥公司研發(fā)，是一種口服生物可利用的抗腫瘤藥物，于2012年在美國(guó)獲批，2014年在歐盟獲批，用于不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌(MTC)的治療，商品名為COMETRIQTM.活性成分為卡博替尼的L
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蘋果酸鹽形式。其結(jié)構(gòu)式如式所示：
[0004][0005]蘋果酸卡博替尼為白色或類白色固體，幾乎不溶于水，疏水性，屬于難溶性藥物，因此，它主要通過(guò)口服途徑億片劑或膠囊劑給藥至患者。而其非常差的水溶性限制了其通過(guò)靜脈注射給藥，這對(duì)于不能口服的患者可能是重要的。目前蘋果酸卡博替尼臨床使用形式多為片劑和膠囊劑，藥物利用度很低，不良反應(yīng)多，晚期癌癥患者服用困難。蘋果酸卡博替尼的臨床常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)包括腹瀉、口腔炎、掌足紅腫綜合征(PPES)、食欲不振、味覺(jué)障礙、體重減輕食欲減退、高血壓等。可見(jiàn)，運(yùn)用蘋果酸卡博替尼治療的藥物不良反應(yīng)主要為胃腸道不適，接受蘋果酸卡博替尼治療的患者由于嚴(yán)重不良反應(yīng)可能致患者停藥，用藥依從性差，進(jìn)而導(dǎo)致治療失敗，影響患者疾病轉(zhuǎn)歸。
[0006]脂質(zhì)體注射劑是應(yīng)用納米技術(shù)增強(qiáng)藥物治療效果并降低藥物毒性最成功的注射劑之一，納米脂質(zhì)體是第1個(gè)被成功應(yīng)用于臨床的納米藥物遞送系統(tǒng)，它是由天然無(wú)毒的磷脂和膽固醇等脂質(zhì)分子通過(guò)有序排列形成含水性核心和脂質(zhì)雙層的球星囊泡。自第1個(gè)載有阿霉素的脂質(zhì)體注射劑上市以來(lái)，涉及脂質(zhì)體的新技術(shù)與新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。
[0007]專利(CN108434102A)提供了一種甲基斑蝥胺脂質(zhì)體注射劑的制備方法，包括如下步驟：步驟一：將磷脂、膽固醇溶于有機(jī)溶劑中；步驟二：向上述溶液中加入含甲基斑蝥胺的緩沖液，超聲處理形成w/o乳劑。該制備方法在甲基斑蝥胺中添加磷脂和膽固醇制成脂質(zhì)
體，起到緩釋、降低藥物毒性、提高藥物穩(wěn)定性和藥效的作用，制備得到的注射劑作用直接、快速，避免導(dǎo)致胃腸道不適，解決晚期腫瘤病人不能口服的困難，此外，該甲基斑蝥胺脂質(zhì)體注射劑的pH值為中性，穩(wěn)定性高于已有的類似藥物，是一種能長(zhǎng)期、安全使用的臨床治療腫瘤的藥物。
[0008]專利(CN101444485A)提供了吉西他濱脂質(zhì)體及其制備方法，解決已有吉西他濱脂質(zhì)體包封率不高的問(wèn)題。吉西他濱脂質(zhì)體，吉西他濱脂質(zhì)體的組成物包括吉西他濱、磷脂、膽固醇，由磷脂和膽固醇制成空白脂質(zhì)體，吉西他濱與磷脂的重量比為：1∶(2～80)，經(jīng)優(yōu)化后重量比為1∶(40～80)，通過(guò)硫酸銨梯度法制成。
[0009]專利(CN103172576A)提供了吉非替尼的蘋果酸加成鹽及其制備方法和應(yīng)用，通過(guò)使游離堿形式的吉非替尼與蘋果酸反應(yīng)，并從反應(yīng)混合物中回收生成的鹽，吉非替尼與蘋果酸的物質(zhì)的量的比小于等于1:2。該加成鹽具有良好的水溶性，并且其水溶液穩(wěn)定性極好。并且，該申請(qǐng)還將吉非替尼與蘋果酸加成鹽溶液與氫化大豆卵磷脂、膽固醇、聚乙二醇單甲醚
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膽固醇半琥珀酸制備成了吉非替尼脂質(zhì)體。
[0010]可見(jiàn)，脂質(zhì)體注射劑新技術(shù)已經(jīng)得到了長(zhǎng)足的發(fā)展，但現(xiàn)有技術(shù)并未涉及蘋果酸卡博替尼的脂質(zhì)體注射劑的制備方法，并且現(xiàn)有技術(shù)中多采用單種磷脂原料與膽固醇制備脂質(zhì)載體。
[0011]基于此，有必要提供一種蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑的制備方法，并對(duì)脂質(zhì)體的原料組成和配比進(jìn)行優(yōu)化。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

[0012]本專利技術(shù)針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，提供了一種蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑的制備方法，將磷脂和膽固醇制成空白脂質(zhì)載體，并且篩選了穩(wěn)定性更好的氫化大豆磷脂與蛋黃卵磷脂作為磷脂原料，試驗(yàn)優(yōu)選出原料重量最優(yōu)比，后將蘋果酸卡博替尼包被其中，提高其穩(wěn)定性和藥物利用度。將其加入緩沖液中，并加入穩(wěn)定劑，提高了藥物的療效，即解決了晚期癌癥患者的服用困難，也避免了胃腸道不良反應(yīng)等藥物副作用。本專利技術(shù)可以很好填補(bǔ)市場(chǎng)空缺，具有廣闊的市場(chǎng)前景合材料。
[0013]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)采用的技術(shù)方案如下：
[0014]第一方面，本專利技術(shù)提供了一種蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑，由蘋果酸卡博替尼、磷脂、膽固醇、海藻糖、緩沖劑制備得到；
[0015]其中，以蘋果酸卡博替尼、磷脂、膽固醇、穩(wěn)定劑總量為100％計(jì)，蘋果酸卡博替尼、磷脂、膽固醇、穩(wěn)定劑的用量如下：
[0016][0017]其中，穩(wěn)定劑優(yōu)選為海藻糖。
[0018]其中，磷脂選自天然磷脂和/或合成磷脂；天然磷脂選自大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆磷脂中的一種或多種；合成磷脂選自二月桂酰磷脂酰膽堿、二豆蔻酰磷脂酰膽堿、二
硬脂酰磷脂酰甘油、雙硬脂酸磷脂酰甘油等的一種或多種。優(yōu)選的，磷脂為氫化大豆磷脂和蛋黃卵磷脂的混合物。
[0019]優(yōu)選的，蘋果酸卡博替尼、氫化大豆磷脂、蛋黃卵磷脂和膽固醇四者的用量比為1
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1.5∶1
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2∶0.75
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1.75∶1
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1.1。
[0020]優(yōu)選的，海藻糖與蘋果酸卡博替尼的質(zhì)量為0.1
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0.25：1。
[0021]其中，緩沖劑為本領(lǐng)域常見(jiàn)的緩沖液，優(yōu)選磷酸緩沖液。
[0022]第二方面，本專利技術(shù)提供了上述蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑的制備方法，包括如下步驟：
[0023](2)空白脂質(zhì)體制備：將磷脂、膽固醇溶于有機(jī)溶劑無(wú)水乙醇中，置于恒溫磁力攪拌器中攪拌至混合均勻，之后置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除盡乙醇，在玻璃壁上形成脂質(zhì)薄膜；
[0024](2)加入磷酸緩沖液，攪拌使薄膜吸脹；再在恒溫磁力攪拌器中均勻攪拌一定時(shí)間，制得脂質(zhì)體混懸液；后經(jīng)流通蒸汽滅菌消毒，超聲處理，制得空白脂質(zhì)體；
[0025](3)藥物裝載；向步驟(1)所得空白脂質(zhì)體中加入蘋果酸卡博替尼，加熱30
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40℃、緩慢攪拌20
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40分鐘，冷卻至室溫，加入穩(wěn)定劑，攪拌，得到脂質(zhì)體混懸液；將脂質(zhì)體混懸液置于37℃恒溫水振蕩器振搖30min，169MPa下均質(zhì)3次，然后采用生理鹽水除去未被包封的蘋果酸卡博替尼，得到蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體；
[0026](4)配制：向步驟(2)所得溶液中加入磷酸本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
1.一種蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑，其特征在于：由蘋果酸卡博替尼、磷脂、膽固醇、海藻糖、緩沖劑制備得到；其中，以蘋果酸卡博替尼、磷脂、膽固醇、穩(wěn)定劑總量為100％計(jì)，蘋果酸卡博替尼、磷脂、膽固醇、穩(wěn)定劑的用量如下：2.如權(quán)利要求1所述的蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑，其特征在于：所述磷脂選自天然磷脂和/或合成磷脂。3.如權(quán)利要求2所述的蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑，其特征在于：所述天然磷脂選自大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆磷脂中的一種或多種；所述合成磷脂選自二月桂酰磷脂酰膽堿、二豆蔻酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰甘油、雙硬脂酸磷脂酰甘油等的一種或多種。4.如權(quán)利要求3所述的蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑，其特征在于：所述磷脂為氫化大豆磷脂和蛋黃卵磷脂的混合物。5.如權(quán)利要求4所述的蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑，其特征在于：蘋果酸卡博替尼、氫化大豆磷脂、蛋黃卵磷脂和膽固醇四者的用量比為1
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1.5∶1
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2∶0.75
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1.75∶1
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1.1。6.如權(quán)利要求1所述的蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑，其特征在于：所述穩(wěn)定劑為海藻糖；所述海藻糖與蘋果酸卡博替尼的質(zhì)量為0.1
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0.25：1。7.如權(quán)利要求1所述的蘋果酸卡博替尼脂質(zhì)體注射劑，其特征在于：所述緩沖劑為磷酸緩沖液。8.一種如權(quán)利要求1
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7任一項(xiàng)所述的蘋果酸...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：董自波，石錦峰，徐旭輝，王洞川，楊麗軍，沈金陽(yáng)，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：江蘇神曲醫(yī)藥有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：