用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的組合物和方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種包含艾拉菲諾(elafibranor)或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療對(duì)熊脫氧膽酸(UDCA)不耐受的受試者的原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)。(PBC)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的組合物和方法
[0001]原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種具有自身免疫病因的罕見(jiàn)慢性進(jìn)行性肝病，其特征在于肝內(nèi)膽管損傷，在未經(jīng)治療的患者中，除非患者接受肝移植，否則可能進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、肝功能失代償和死亡。PBC對(duì)女性和男性的影響不成比例(大約10:1)，通常在年齡為40歲至60歲之間的患者中被診斷出來(lái)。在歐洲、北美洲、亞洲和澳洲，PBC的發(fā)病率和流行率分別報(bào)告為在每100,000個(gè)居民0.33至5.8例和每100,000個(gè)居民1.91至40.2例的范圍內(nèi)。
[0002]60％以上的新診斷病例無(wú)癥狀。大多數(shù)無(wú)癥狀在10年內(nèi)出現(xiàn)癥狀。PBC的最常見(jiàn)癥狀是疲勞和瘙癢(Crosignani A等,原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床特征和應(yīng)對(duì)(Clinical features and management of primary biliary cirrhosis).World J Gastroenterol.2008；14(21):3313
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3327)。這些癥狀潛在的機(jī)制尚未充分闡明，而且也跟疾病階段或臨床結(jié)果無(wú)關(guān)。
[0003]PBC是肝移植的主要適應(yīng)癥之一。盡管罕見(jiàn)，但PBC因此仍為西方世界發(fā)病率的重要原因。PBC還被鑒定為肝細(xì)胞癌的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。
[0004]PBC的特征在于由自身免疫破壞膽管伴隨進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁流動(dòng)障礙引起的膽汁淤積。這導(dǎo)致對(duì)肝臟有毒的肝細(xì)胞膽酸濃度增加。這種肝細(xì)胞損傷與局部炎性反應(yīng)有關(guān)，在早期導(dǎo)致血清堿性磷酸酶(ALP)水平異常升高。事實(shí)上，ALP水平升高與肝移植或死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，是與正常水平相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)的2.0至2.5倍。在疾病進(jìn)展后期出現(xiàn)的膽紅素水平異常升高也是結(jié)果的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，肝移植或死亡風(fēng)險(xiǎn)是與正常水平相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)的5.1至10.7倍。
[0005]僅有的被批準(zhǔn)用于治療PBC患者的藥物是熊脫氧膽酸(UDCA)和最近的(奧貝膽酸，OCA)。
[0006]UDCA(熊脫氧膽酸)已被證明能改善ALP和膽紅素水平，并延緩組織學(xué)進(jìn)展，從而增加無(wú)肝移植存活率。然而，高達(dá)40％的經(jīng)UDCA治療的患者存在次優(yōu)反應(yīng)(Ali AH等,治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的孤兒藥：挑戰(zhàn)與進(jìn)展(Orphan drugs in development for primary biliary cirrhosis:challenges and progress).Orphan Drugs:Research and Reviews.2015；5:83
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97)。此外，ALP已被證明在高達(dá)70％的目前正在治療或?qū)DCA不耐受的患者中保持升高(Lammers WJ等,堿性磷酸酶和膽紅素水平是原發(fā)性膽汁性肝硬化患者結(jié)局的替代終點(diǎn)：一項(xiàng)國(guó)際隨訪研究(Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis:an international follow
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up study).Gastroenterology.2014；147(6):1338
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1349.)。
[0007]此外，3％至5％的患者對(duì)UDCA不耐受。
[0008]<<對(duì)UDCA不耐受>>意指：
[0009]?
有UDCA治療禁忌，如孕婦；肝外源性完全性膽道梗阻患者；廣泛肝內(nèi)梗阻患者；鈣化性膽固醇結(jié)石、不透射線性結(jié)石或透射線性膽色素結(jié)石、膽囊功能障礙患者；膽囊或膽道急性炎癥患者；頻繁膽道絞痛的患者；或者對(duì)或?qū)ε浞街械娜魏纬煞诌^(guò)敏的患者
[0010]?
或者由于嚴(yán)重不良事件或嚴(yán)重疾患而不能順應(yīng)UDCA藥物治療。在導(dǎo)致不耐受的
可能嚴(yán)重不良事件或嚴(yán)重疾患中，可以引用白細(xì)胞減少癥；潰瘍；免疫抑制和隨之發(fā)生的發(fā)燒；無(wú)法控制的或其它原因不明性腹瀉；肺炎；咽炎；中耳炎；支氣管肺炎；支氣管炎；口腔念珠菌病；膿腫形成；排尿困難或復(fù)發(fā)性水樣腹瀉；胃灼熱；小管間質(zhì)性腎炎；白細(xì)胞破碎性血管炎；皮疹；血小板減少癥；復(fù)發(fā)性胸部喘鳴、咳嗽或間質(zhì)性肺病；肝并發(fā)癥如膽管消失綜合征、瘙癢、膽管炎、腹水、膽汁淤積加重、門靜脈高壓癥或肝細(xì)胞衰竭；驚厥；惡心；嘔吐；睡眠障礙；或糖尿病。
[0011]考慮到當(dāng)前可用治療選項(xiàng)的療效和耐受性問(wèn)題，尚未滿足PBC患者對(duì)治療選項(xiàng)的需求，即允許對(duì)UDCA不耐受的患者進(jìn)行PBC治療。
[0012]艾拉菲諾(elafibranor)(2
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(2,6
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二甲基
?4?
{3
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[4
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(甲基硫烷基)苯基]?3?
氧代丙烯
?1?
基}苯氧基)
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甲基丙酸)是目前在關(guān)鍵III期研究中針對(duì)PBC治療進(jìn)行測(cè)試的藥物。在II期研究中也針對(duì)PBC治療評(píng)估了艾拉菲諾。關(guān)于PBC的II期結(jié)果顯示，血清ALP從基線至終點(diǎn)的平均相對(duì)變化(％)對(duì)于艾拉菲諾80mg治療組為
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48.3％，對(duì)于艾拉菲諾120mg治療組為
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40.6％，對(duì)于安慰劑為3.2％。在終點(diǎn)時(shí)，對(duì)于艾拉菲諾80mg治療組(p<0.001)和艾拉菲諾120mg治療組，血清ALP相對(duì)于基線的絕對(duì)變化在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著不同于安慰劑。
[0013]因此，與安慰劑相比時(shí)，用艾拉菲諾治療導(dǎo)致血漿ALP水平相對(duì)于基線水平存在穩(wěn)定的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的降低。此外，艾拉菲諾安全且患者耐受性良好。
[0014]因此，本專利技術(shù)涉及一種包含艾拉菲諾或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療對(duì)UDCA不耐受的患者的PBC。
[0015]本專利技術(shù)還涉及一種包含艾拉菲諾或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，所述藥物組合物用于在患有PBC且對(duì)UDCA不耐受的受試者中治療PBC的方法中。
[0016]本專利技術(shù)還涉及一種在有需要的UDCA不耐受的受試者中治療PBC而不會(huì)激發(fā)和/或惡化至少一個(gè)PBC相關(guān)不良事件的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的艾拉菲諾或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0017]本專利技術(shù)還涉及一種在對(duì)UDCA不耐受的受試者中治療PBC的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的艾拉菲諾或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0018]本專利技術(shù)還涉及一種在患有PBC且對(duì)UDCA治療不耐受的受試者中治療PBC的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的艾拉菲諾或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0019]說(shuō)明性艾拉菲諾合成方法包括PCT申請(qǐng)WO2004/005233、WO2005/005369和WO 2011/144579所述的那些方法。
[0020]根據(jù)本專利技術(shù)，本專利技術(shù)的藥物組合物可以包括艾拉菲諾或GFT1007的立體異構(gòu)體，或者艾拉菲諾或GFT1007的鹽。本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】1.一種包含化合物2
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(2,6
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二甲基
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(甲基硫烷基)苯基]
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甲基丙酸(艾拉菲諾)或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療對(duì)熊脫氧膽酸(UDCA)治療不耐受的患者的原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途的藥物組合物，其中所述患者有UDCA治療禁忌或由于嚴(yán)重不良事件或嚴(yán)重疾患而不能順應(yīng)UDCA藥物治療。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途的藥物組合物，其中有UDCA治療禁忌的患者是孕婦；肝外源性完全性膽道梗阻患者；廣泛肝內(nèi)梗阻患者；鈣化性膽固醇結(jié)石、不透射線性結(jié)石或透射線性膽色素結(jié)石、膽囊功能障礙患者；膽囊或膽道急性炎癥患者；頻繁膽道絞痛的患者；或者對(duì)或?qū)ε浞街械娜魏纬煞诌^(guò)敏的患者。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途的藥物組合物，其中由于嚴(yán)重不良事件或嚴(yán)重疾患而不能順應(yīng)UDCA藥物治療的患者具有選自以下的不良...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：帕斯卡爾，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：基恩菲特公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：