治療蛋白病相關的游蕩的方法技術

本發明專利技術基于以下發現：rho激酶抑制劑可用于治療蛋白病相關的游蕩。許多退行性神經疾病被認為至少部分是由蛋白聚集體的形成引起的，這些蛋白聚集體會引起神經毒性和功能的進行性減退。本發明專利技術的方法涉及rho激酶抑制劑在治療患有蛋白病相關的游蕩的患者中的用途。所述患者可能患有亨廷頓病、創傷性腦損傷、自閉癥譜系障礙、唐氏綜合征或蛋白病相關的癡呆，如阿爾茨海默病或額顳癡呆。阿爾茨海默病或額顳癡呆。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】2019)。獨特的是，VaD的病理生理學與潛在蛋白病沒有聯系。
[0009]Kamei(1996)報道了在兩位因VaD而游蕩的患者中使用法舒地爾(fasudil)。經MRI成像證實，1例患者被診斷為賓斯萬格型腦梗死。治療之前，患者有超過3.5年的游蕩癥狀史，主要包括尋路問題。患者在拜訪客戶后找不到回家的路。然后，在開始治療之前約一年半的時間里，患者每周有規律地出走大約2至3次。在開始治療的幾周內，游蕩癥狀消失并且在治療期間一直不存在。當患者停止治療時，在數周內又重新出現游蕩癥狀。經過再次治療，游蕩再次得到解決。經MRI證實，另一例患者被診斷為腦出血和多發腔隙性腦梗死后遺癥。出血后大約5個月，患者開始表現出尋路癥狀，從幾次走丟開始，頻率在幾個月內增加到每周2至3次。游蕩癥狀很快消失，在治療期間一直不存在，每次治療停止時都會回到原樣。還應當注意，Kamei 1996提出了兩種認知測量，即簡易精神狀態檢查(MMSE)和長谷川癡呆評分(HDS)，它們非常相似并且通常產生非常相似的結果。事實上，HDS通常對癡呆患者的評分比MMSE更嚴重(Kim 2005)，但不僅Kamei 1996a中的MMSE評分始終比HDS更差，不同的評分導致對患者群體的理解有很大的不同。HDS提示患者只有輕度癡呆，而MMSE提示他們有中度至重度癡呆。
[0010]Kamei還于1996年發表了另一篇論文(Kamei 1996b)，其發現基本相同。在這些出版物之前，Kamei基于出版物中相同的兩位患者和第三位患者在日本提交了專利申請(專利申請6
?
293643)。
[0011]盡管在少數皮質下血管性癡呆患者中取得了初步結果，但沒有證據表明，即使得到了臨床研究的證實，這一觀察結果也可外推到其它形式的癡呆，尤其是以蛋白病為基礎病理的癡呆的游蕩，毫無疑問就更不用說通常與蛋白病相關的游蕩了。基于用心血管藥物治療因心血管病變所致游蕩的改善并不能提供能夠影響因完全不同的基礎病理所致游蕩的有用信息。
[0012]皮質下癡呆和皮質癡呆(即，大多數蛋白病相關的癡呆)的病因、病理和癥狀都有充分表征。皮質癡呆和皮質下癡呆傾向于產生不同種類的缺損。皮質下癡呆的特征性癥狀通常包括健忘、思維過程減慢、輕度智力損害、冷漠、缺乏活力、抑郁(有時伴有易怒)、回憶能力喪失和無法處理知識。另外地，皮質下癡呆患者具有情感障礙。重復性和強迫性行為等其它行為異常發生在一些患有皮質下癡呆的患者中。通常，皮質下癡呆的表現更為微妙且在時間上更為漸進，往往被描述為皮質下癡呆執行功能的缺陷。這包括在記憶任務等任務中的速度和“戰略”處理(即，注意力、規劃和監視)的缺損。
[0013]相比之下，皮質癡呆是由皮質多發梗塞引起的，而癥狀包括失語癥(失語)、健忘癥、失認癥和失用癥。
[0014]記憶在皮質下血管性癡呆和皮質血管性癡呆中均受到損害。但在皮質血管性癡呆中，回憶異常是由于未能正確編碼信息或記憶鞏固衰退所致。相比之下，皮質下障礙在自發性回憶中表現出缺損，但編碼和存儲在很大程度上得以保留，并且可以幫助回憶。此外，在皮層癡呆中，時間梯度明顯的重度逆行性健忘癥往往與由皮層關聯區域的損傷引起的一般語義記憶缺損共存。雖然早期的記憶可能得以保存，但后期的記憶卻不會。相比之下，皮質下障礙在自發性回憶中表現出缺損，但編碼和存儲在很大程度上得以保留，并且可以幫助回憶。皮質下癡呆以相對輕微的逆行性健忘癥為特征，其同樣影響所有的時間周期，因為這里存在對成功存儲的信息的錯誤檢索。正是回憶缺損導致了皮質下血管性癡呆的尋路問
題。
[0015]對皮質下癡呆和皮質癡呆進行鑒別診斷。白質高強度(即，皮質下)使用磁共振成像進行檢測，并被認為是由腦部小血管疾病，特別是大體積病變引起的。該損傷可使用Fazekas量表進行量化：0(無病變)；1(點狀病變)；2(早期融合性病變)；和3(融合性病變)。Fazekas評分為1視為正常，而評分2和3指示存在小血管疾病。評分為3在任何年齡均為異常。額葉和頂葉中融合性病變的存在指示大的白質病變(>25％)，并可在診斷(皮質下)血管性癡呆中使用。累及多個基底神經節和額葉白質的腔隙性梗塞以及雙側丘腦病變也可診斷為皮質下血管性癡呆。
[0016]當戰略性大血管梗死累及以下區域時，可指示皮質性癡呆：雙側大腦前動脈、旁正中丘腦、內側下顳葉、頂顳和顳枕相關區域和角回、優勢半球的額上和頂分水嶺區域。
[0017]針對癡呆的干預的中心問題是關聯對因果關系。為了使干預措施在治療疾病方面發揮作用，必須中斷因果鏈。AD，即最常見的癡呆形式，提供了非常有啟發性的病例。AD的兩個特征性病理學發現是細胞外淀粉樣蛋白斑塊和神經元間神經原纖維纏結(NFT)。
[0018]雖然Aβ、tau和神經炎癥肯定與AD相關，但不清楚它們是否涉及因果關系，因此不清楚影響其中的任何一者是否將在治療疾病中有任何療效。基于對家族性疾病的理解，認為Aβ通過誘導Tau病理、神經炎癥和最終導致認知減退的神經元丟失而啟動神經變性的過程。換言之，Aβ位于因果鏈的起點。阻止Aβ病理應該可以阻止疾病，到目前為止，大多數治療方法都靶向Aβ。
[0019]盡管有大量文獻顯示了在動物模型中靶向Aβ的前景，然而，還沒有任何產品被證明對AD發揮作用(Ceyz
é
riat等人，《當今的老年癡呆研究》17：1
?
13(2020)。這些失敗的產品尤其包括抗Aβ42+弗氏佐劑(Freud's adjuvant)、巴匹組單抗(Bapineuzumab)、蘇蘭組單抗(Solanezumab)、阿杜卡奴單抗(Aducanumab)、維羅司他(Verubecestat)、拉貝司他(Lanabecestat)、阿塔貝司(Atabecestat)、CNP520、依侖倍司他(Elenbecestat)、γ
?
分泌酶抑制劑、苔蘚抑素(Bryostatin)和PBT2。
[0020]Tau是不太可能的靶點，因為有證據表明它在Aβ的下游，因此沒有致病性，因此試驗次數已減少。值得注意的是，在已經開始的15項靶向tau的試驗中，其中四項已停止。
[0021]神經炎癥，即第三個推定的介入靶標，在AD中的作用尚不清楚，可能對早期疾病有益，但可能通過參與促炎細胞因子產生和氧化應激的循環而產生不利影響。雖然流行病學研究已經表明，用非甾體抗炎藥(NSAID)治療降低了發生AD的風險并且它們可以降低轉基因模型中的淀粉樣蛋白負荷，但迄今為止，測試抗炎藥的前瞻性研究已表明對AD的認知沒有有益作用。針對神經炎癥的研究正在進行中，但早期結果并不樂觀。奈夫拉莫德(Neflamapimod)，即一種p38絲裂原活化蛋白激酶的選擇性抑制劑，在動物模型中顯示出功效，但其對人體中的Aβ沉積沒有作用，并且盡管減少了腦脊液中的tau，但未能在2期中改善情景記憶的主要終點。
[0022]鑒于在動物模型中似乎有希望的化合物的臨床失敗的數量，在解釋動物數據時應該持嚴重的懷疑態度。甚至除了嚙齒動物和人類之間腦復雜性差異的明本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種治療患有蛋白病相關的游蕩的患者的方法，包含向所述患者施用治療有效量的rho激酶抑制劑。2.根據權利要求1所述的方法，其中所述患者有亨廷頓病或帕金森病。3.根據權利要求1所述的方法，其中所述患者因癡呆而游蕩。4.根據權利要求3所述的方法，其中所述患者因阿爾茨海默病或額顳癡呆而游蕩。5.根據權利要求3所述的方法，其中所述患者沒有血管性癡呆。6.根據權利要求1所述的方法，其中所述患者患有持續性游蕩。7.根據權利要求4所述的方法，其中所述患者至少20％的清醒時間在移動。8.根據權利要求1所述的方法，其中所述患者不表現出尋路問題。9.根據權利要求1所述的方法，其中所述治療導致對所述簡易精神狀態檢查的大于3分的改善。10.根據權利要求5所述的方法，其中所述治療導致所述患者處于運動的時間減少至少50％。11.根據權利要求1所述的方法，其中所述rho激酶抑制劑是異喹啉酮(isoquinolone)衍生物。12.根據權利要求9所述的方法，其中所述異喹啉酮衍生物是...

【專利技術屬性】
技術研發人員：T，
申請(專利權)人：烏爾塞制藥公司，
類型：發明
國別省市：