本發(fā)明專利技術(shù)公開一種瑞美吉泮(Rimegepant)中間體，式VI所示化合物的合成工藝，該合成工藝涉及兩步疊縮(telescope)反應(yīng)，未對(duì)中間體進(jìn)行純化，手性羥基通過酮還原酶催化的方法引入，合成式V所示化合物，所述酮還原酶的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。三步收率高達(dá)90.1％，并對(duì)式VI所示化合物的雜質(zhì)進(jìn)行了研究和控制，得到的產(chǎn)品純度高，無大于0.10％的未知雜質(zhì)，手性雜質(zhì)控制在0.15％以內(nèi)，符合注冊法規(guī)對(duì)起始物料的要求，操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。適合工業(yè)化生產(chǎn)。適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種瑞美吉泮中間體的合成工藝
[0001]本專利技術(shù)屬于藥物化學(xué)
，具體涉及瑞美吉泮中間體的合成工藝。
技術(shù)介紹
[0002]瑞美吉泮(英文名Rimegepant)是一種有效的、選擇性的、競爭性的、口服活性的降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)拮抗劑,用于成人偏頭痛的急性治療。其結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0003][0004](R)
?9?
三異丙基硅氧基
?
6,7,8,9
?
四氫
?
5H
?
環(huán)庚[b]吡啶
?5?
酮(化合物VI)是瑞美吉泮分子的核心骨架，有一個(gè)手性中心，其制備過程的產(chǎn)率、純度、成本等對(duì)瑞美吉泮的制備有重要影響，其核心部分是引入手性羥基的式V化合物。
[0005][0006]WO2009126530報(bào)道了化合物VI的合成，利用酶還原環(huán)庚烷[b]吡啶
?
5,9
?
二酮得到核心式V化合物，反應(yīng)式如下：
[0007][0008]該現(xiàn)有技術(shù)沒有披露酶還原得到的產(chǎn)物中(9S)
?
6,7,8,9
?
四氫
?9?
羥基
?
5H
?
環(huán)庚烷并[b]吡啶
?5?
酮的比例。
[0009]2012年，David K.Lealy等人(Organic Letters,2012,14,4938
?
4941報(bào)道了式VI化合物的合成，其報(bào)道的核心步驟：式V所示化合物的手性羥基的引入，分別使用了Rh
?
(R
?
Binapine)(COD)BF4和酮基還原酶催化劑ES
?
KRED
?
119。反應(yīng)產(chǎn)物ee值分別為99.9％和98％以上。
[0010][0011]酮基還原酶ES
?
KRED
?
119得到的產(chǎn)品含有7％的雜質(zhì)VII，得到式V化合物的單步收率只有81％，ee值99.2％。作者最終選擇了使用金屬催化劑Rh
?
(RBinapine)(COD)BF4，價(jià)格昂貴，該催化劑市面沒有銷售，合成Rh
?
(R
?
Binapine)(COD)BF4所用的配體R
?
Binapine也難以制備，其合成工藝反應(yīng)條件非常苛刻(如需要高達(dá)100psi的氫氣壓力)，其中用到危險(xiǎn)的試劑六氯二硅烷，見Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,3509。
[0012]奧銳特藥業(yè)(天津)有限公司2021年申請的專利申請?zhí)?02110116340.0報(bào)道了利用Rh
?
(S
?
Binap)(COD)BF4催化不對(duì)稱還原環(huán)庚烷并[b]吡啶
?
5,9
?
二酮得到的產(chǎn)物與L
?
樟腦磺酸或D
?
樟腦磺酸成鹽后，拆分得到高純度手性化合物，(9R)
?
6,7,8,9
?
四氫
?9?
羥基
?
5H
?
環(huán)庚烷并[b]吡啶
?5?
酮。另外，CN 113717103A公開了在甲酸存在下利用特定金屬催化制備(9R)
?
6,7,8,9
?
四氫
?9?
羥基
?
5H
?
環(huán)庚烷并[b]吡啶
?5?
酮，該方法同樣用到價(jià)格昂貴且不穩(wěn)定的金屬催化劑。
[0013]現(xiàn)有技術(shù)普遍存在反應(yīng)過程操作復(fù)雜，收率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)一種成本、操作簡便、收率高且適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備高純度化合物VI的方法，且產(chǎn)品符合藥品注冊法規(guī)要求的雜質(zhì)研究和控制。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
[0014]本專利技術(shù)提供了一種式VI所示化合物的合成工藝，該合成工藝包括以下步驟：
[0015](1)式III所示化合物在酸性溶液中反應(yīng)，形成式IV所示化合物；
[0016](2)利用酮還原酶催化式IV所示化合物還原為式V所示化合物，
[0017]其中所述酮還原酶的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示；
[0018](3)式V所示化合物進(jìn)行羥基保護(hù)生成式VI所示化合物，
[0019]反應(yīng)式如下：
[0020][0021]反應(yīng)式1，
[0022]其中式IV所示化合物和式V所示化合物均為未經(jīng)純化(例如，未經(jīng)柱色譜純化或未
經(jīng)重結(jié)晶純化)的粗品，直接用于下一步反應(yīng)。
[0023]在本專利技術(shù)的一些優(yōu)選實(shí)施例中，式VI所示化合物以L樟腦磺酸或D樟腦磺酸為成鹽純化試劑，游離后得到高純度化合物VI。
[0024]在本專利技術(shù)的一些優(yōu)選實(shí)施例中，步驟(2)的酮還原酶催化還原是在輔酶存在下進(jìn)行的，所述輔酶選自NADP+、NADP鹽或NADPH。在本專利技術(shù)的一些更優(yōu)選實(shí)施例中，所述輔酶選自NADP鹽，例如NADP鈉。
[0025]在本專利技術(shù)的一些優(yōu)選實(shí)施例中，酮還原酶催化還原體系中還包括葡萄糖和葡萄糖脫氫酶。
[0026]在本專利技術(shù)的一些優(yōu)選實(shí)施例中，酮還原酶催化還原的反應(yīng)溫度為4～40℃。在本專利技術(shù)的一些優(yōu)選實(shí)施例中，酮還原酶催化還原的反應(yīng)溫度為20～30℃。
[0027]在本專利技術(shù)的一些優(yōu)選實(shí)施例中，酮還原酶催化還原反應(yīng)是在pH＝6.0～8.0的緩沖液體系中進(jìn)行的。
[0028]在本專利技術(shù)的一些優(yōu)選實(shí)施例中，所述緩沖液選自PBS緩沖液、Tris
?
HCl緩沖液或乙酸鈉緩沖液。
[0029]在本專利技術(shù)的一些優(yōu)選實(shí)施例中，步驟(3)中，羥基保護(hù)反應(yīng)包括以下步驟：
[0030]在堿存在下，將式V所示化合物與TIPSCl或TIPSOTf在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)得到(R)
?9?
三異丙基硅氧基
?
6,7,8,9
?
四氫
?
5H
?
環(huán)庚[b]吡啶
?5?
酮。
[0031]在本專利技術(shù)的一些優(yōu)選實(shí)施例中，步驟(3)中，提供三異丙基硅烷基的硅試劑選自TIPSCl。
[0032]在本專利技術(shù)的一些優(yōu)選實(shí)施例中，步驟(3)中，所述溶劑選自DMF，DMSO，DMAc，THF，1,4
?
二氧六環(huán)，乙腈，甲苯，或其組合。在本專利技術(shù)的一些更優(yōu)選實(shí)施例中，步驟(3)中，所述溶劑選自乙腈。
[0033]在本專利技術(shù)的一些優(yōu)選實(shí)施例中，步驟(3)中，所述堿選自DMAP，吡啶，咪唑，DIPEA，DBU，或其組合。在本專利技術(shù)的一些更優(yōu)選實(shí)施例中，步驟(3)中，所述堿選自DBU。
[0034]在本專利技術(shù)的一些優(yōu)選實(shí)施例中，步驟(3)中，羥基保護(hù)反應(yīng)的溫度為40～80℃。在本專利技術(shù)的一些更優(yōu)選實(shí)施例中，步驟(3)中，羥基保護(hù)反應(yīng)的溫度為60～70℃。<本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
1.一種式VI所示化合物的合成工藝，其特征在于，所述合成工藝包括以下步驟：(1)式III所示化合物在酸性溶液中反應(yīng)，形成式IV所示化合物；(2)利用酮還原酶催化式IV所示化合物還原為式V所示化合物，其中所述酮還原酶的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示；(3)式V所示化合物進(jìn)行羥基保護(hù)生成式VI所示化合物，反應(yīng)式如下：其中式IV所示化合物和式V所示化合物均為未經(jīng)純化的粗品，直接用于下一步反應(yīng)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式VI所示化合物的合成工藝，其特征在于，式VI所示化合物以L
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樟腦磺酸或D
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樟腦磺酸為成鹽純化試劑，游離后得到高純度化合物VI。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式VI所示化合物的合成工藝，其特征在于，步驟(2)的酮還原酶催化還原是在輔酶存在下進(jìn)行的，所述輔酶選自NADP+、NADP鹽或NADPH，更優(yōu)選NADP鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式VI所示化合物的合成工藝，其特征在于，酮還原酶催化還原體系中還包括葡萄糖和葡萄糖脫氫酶。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式VI所示化合物的合成工藝，其特征在于，酮還原酶催化還原的反應(yīng)溫度為4～40℃，更優(yōu)選20～30℃，和/或酮還原酶催化還原反應(yīng)是在pH＝6.0～8.0的緩沖液體系中進(jìn)行的，優(yōu)選地，所述緩沖液選自PBS緩沖液、Tris
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HCl緩沖液或乙酸鈉緩沖液。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式VI所示化合物的合成工藝，其特征在于，步驟(3)中，羥基保護(hù)反應(yīng)包括以下步驟：在堿存在下，將式V所示化合物與TIPSCl或TIPSOTf在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)得到(R)
?9?
三異丙基硅氧基...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：房杰，郭萬成，吳玉卓，方武宏，萬會(huì)玲，于振鵬，王國平，
申請(專利權(quán))人：奧銳特藥業(yè)天津有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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