3,3-二氟-4-羥基-5-(羥甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種3,3

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
3,3
?
二氟
?4?
羥基
?5?
(羥甲基)二氫呋喃
?
2(3H)
?
酮的制備方法


[0001]本專利技術(shù)涉及有機(jī)合成
，尤其涉及了一種3,3
?
二氟
?4?
羥基
?5?
(羥甲基)二氫呋喃
?
2(3H)
?
酮的制備方法。

技術(shù)介紹

[0002]3,3
?
二氟
?4?
羥基
?5?
(羥甲基)二氫呋喃
?
2(3H)
?
酮是合成吉西他濱的中間體，吉西他濱是一種人工合成的新型二氟核苷類抗代謝抗腫瘤藥，已在多國獲批上市，臨床用于治療非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌。吉西他濱毒性較低，作用機(jī)制新穎，是一個(gè)很有前途的聯(lián)合化療藥物，可以顯著延長癌癥病人生存周期，提高病人生存質(zhì)量。
[0003]3,3
?
二氟
?4?
羥基
?5?
(羥甲基)二氫呋喃
?
2(3H)
?
酮現(xiàn)有公開的制備方法多采用R
?
甘油醛縮丙酮為起始原料，先與二氟溴乙酸乙酯反應(yīng)制得R型2,2
?
二氟
?3?
羥基
?3?
(2,2
?
二甲基氧
?4?
基)丙酸酯，再水解得到3,3
?
二氟
?4?
羥基
?5?
(羥甲基)二氫呋喃
?
2(3H)
?
酮，其中R
?
甘油醛縮丙酮多為D
?
甘露醇合成而來，路線長且收率極低，原料大量浪費(fèi)，導(dǎo)致成本過高，使得產(chǎn)品缺少市場競爭力。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

[0004]本專利技術(shù)的目的在于提供一種3,3
?
二氟
?4?
羥基
?5?
(羥甲基)二氫呋喃
?
2(3H)
?
酮的制備方法，以解決上述
技術(shù)介紹
中所提出的問題。
[0005]為達(dá)到上述目的，本專利技術(shù)采用的技術(shù)方案是：一種3,3
?
二氟
?4?
羥基
?5?
(羥甲基)二氫呋喃
?
2(3H)
?
酮的制備方法，包括如下步驟：
[0006]S1)將2
?
羥基
?3?
氧代戊二酸加入到第一溶劑中，加入縮合劑，制得3,5
?
二氧代四氫呋喃
?2?
羧酸；
[0007]S2)將3,5
?
二氧代四氫呋喃
?2?
羧酸和2
?
溴
?
2,2
?
二氟乙酸乙酯加入到第二溶劑中，再加入堿，反應(yīng)制得4,4
?
二氟
?
3,5
?
二氧代四氫呋喃
?2?
羧酸；
[0008]S3)將4,4
?
二氟
?
3,5
?
二氧代四氫呋喃
?2?
羧酸加入到第三溶劑中，經(jīng)還原劑還原，制得3,3
?
二氟
?4?
羥基
?5?
(羥甲基)二氫呋喃
?
2(3H)
?
酮。
[0009]作為進(jìn)一步的優(yōu)化，S1中縮合劑為CDI、DCC、MNBA、2,2
’?
吡啶二硫化物中的一種或多種，其與2
?
羥基
?3?
氧代戊二酸的摩爾比為(1
?
1.5):1，優(yōu)選為1.1:1。
[0010]作為進(jìn)一步的優(yōu)化，S1中的第一溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、DMF、DMSO、乙酸乙酯中的一種或多種，優(yōu)選二氯甲烷，其與2
?
羥基
?3?
氧代戊二酸的重量比為(1
?
10):1，可選擇10:1。
[0011]作為進(jìn)一步的優(yōu)化，S2中的2
?
溴
?
2,2
?
二氟乙酸乙酯與3,5
?
二氧代四氫呋喃
?2?
羧酸的摩爾比為(0.8
?
1.2):1，可選擇1:1。
[0012]作為進(jìn)一步的優(yōu)化，S2中的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫中的一種或多種，其與3,5
?
二氧代四氫呋喃
?2?
羧酸的摩爾比為(1
?
1.5):1，可選擇1:1。
[0013]作為進(jìn)一步的優(yōu)化，S2中的第二溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、DMF、乙酸乙酯中的一種或多種，優(yōu)選為甲苯或DMF，其與3,5
?
二氧代四氫呋喃
?2?
羧酸的重量比為(1
?
10):1，可選擇10:1。
[0014]作為進(jìn)一步的優(yōu)化，S3中的第三溶劑為甲醇或乙醇，其與4,4
?
二氟
?
3,5
?
二氧代四氫呋喃
?2?
羧酸的重量比為(1
?
10):1，可選擇10:1。
[0015]作為進(jìn)一步的優(yōu)化，S3中的還原劑為硼氫化鈉
?
碘，硼氫化鈉與4,4
?
二氟
?
3,5
?
二氧代四氫呋喃
?2?
羧酸的摩爾比為(2
?
3):1，可選擇2:1；碘與4,4
?
二氟
?
3,5
?
二氧代四氫呋喃
?2?
羧酸的摩爾比為(0.9
?
1.2):1，可選擇1:1。
[0016]本專利技術(shù)的制備流程如下所示：
[0017][0018]與已有技術(shù)相比，本專利技術(shù)的有益效果體現(xiàn)在：
[0019]1.本專利技術(shù)工藝簡單、易操作、環(huán)保無污染、操作安全、易于工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)；
[0020]2.本專利技術(shù)反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品質(zhì)量好。
具體實(shí)施方式
[0021]以下是本專利技術(shù)的具體實(shí)施例，對本專利技術(shù)的技術(shù)方案作進(jìn)一步的描述，但本專利技術(shù)并不限于這些實(shí)施例。
[0022]實(shí)施例1
[0023]一種3,3
?
二氟
?4?
羥基
?5?
(羥甲基)二氫呋喃
?
2(3H)
?
酮的制備方法，包括如下步驟：
[0024]S1)在2L的三口瓶中加入162g 2
?
羥基
?3?
氧代戊二酸和1.6kg二氯甲烷，降溫至0℃，控溫緩慢加入1本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
1.一種3,3
?
二氟
?4?
羥基
?5?
(羥甲基)二氫呋喃
?
2(3H)
?
酮的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：S1)將2
?
羥基
?3?
氧代戊二酸加入到第一溶劑中，加入縮合劑，制得3,5
?
二氧代四氫呋喃
?2?
羧酸；S2)將3,5
?
二氧代四氫呋喃
?2?
羧酸和2
?
溴
?
2,2
?
二氟乙酸乙酯加入到第二溶劑中，再加入堿，反應(yīng)制得4,4
?
二氟
?
3,5
?
二氧代四氫呋喃
?2?
羧酸；S3)將4,4
?
二氟
?
3,5
?
二氧代四氫呋喃
?2?
羧酸加入到第三溶劑中，經(jīng)還原劑還原，制得3,3
?
二氟
?4?
羥基
?5?
(羥甲基)二氫呋喃
?
2(3H)
?
酮。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,3
?
二氟
?4?
羥基
?5?
(羥甲基)二氫呋喃
?
2(3H)
?
酮的制備方法，其特征在于，S1中縮合劑為CDI、DCC、MNBA、2,2
’?
吡啶二硫化物中的一種或多種，其與2
?
羥基
?3?
氧代戊二酸的摩爾比為(1
?
1.5):1。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的3,3
?
二氟
?4?
羥基
?5?
(羥甲基)二氫呋喃
?
2(3H)
?
酮的制備方法，其特征在于，S1中縮合劑與2
?
羥基
?3?
氧代戊二酸的摩爾比為1.1:1。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,3
?
二氟
?4?
羥基
?5?
(羥甲基)二氫呋喃
?
2(3H)
?
酮的制備方法，其特征在于，S1中的第一溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、DMF、DMSO、乙酸乙酯中的一種或多種，其與2
?
羥基
?3?
氧代戊二酸的重量比為(1
?
10):1。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,3
?
二氟
?4?
羥基
?5?
(羥甲基)二氫呋喃
?
2(3H)
?
酮的制備方法，其特征在于，S2中的2
?
溴

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉亞明，宋豐奎，
申請(專利權(quán))人：蘇州永健生物醫(yī)藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：