具有血腦屏障穿透能力的取代的1-(3,3-二氟哌啶-4-基)-咪唑并[4,5-C]喹啉-2-酮化合物制造技術

本發明專利技術公開了具有穿過血腦屏障能力的取代的1

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】具有血腦屏障穿透能力的取代的1
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(3,3
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二氟哌啶
?4?
基)
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咪唑并[4,5
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C]喹啉
?2?
酮化合物


[0001]本專利技術涉及新的1
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(3,3
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二氟哌啶
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基)
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
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酮衍生物、其鹽、水合物及其多晶型物，尤其涉及具有穿透血腦屏障并選擇性調節共濟失調毛細血管擴張突變(ATM)激酶的能力的取代的1
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(3,3
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二氟哌啶
?4?
基)
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
?2?
酮化合物，本專利技術還涉及此類化合物及其鹽治療或預防ATM激酶介導的疾病(包括癌癥)的用途，尤其是當與放射療法或與DNA雙鏈斷裂劑組合用于神經膠質瘤、成膠質細胞瘤、彌漫性內源性腦橋膠質瘤以及具有中樞神經系統轉移瘤的癌癥時。

技術介紹

[0002]ATM(共濟失調
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毛細血管擴張突變)激酶是位于人11號染色體(11q22.3)上的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的磷脂酰肌醇3
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激酶相關激酶(PIKK)家族的成員，由分布在150kb基因組DNA上的69個外顯子組成，包含DNA依賴性蛋白激酶催化亞基(DNA
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PKcs/PRKDC)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(MTOR/FRAP)和生殖器形態發生抑制因子(SMG1)。ATM激酶的細胞功能范圍從DNA損傷應答(DDR)的調節到細胞存活、增殖、代謝、分化、運動和無介導的mRNA降解(S.P.Jackson、J.Bartek，Nature，第461卷(2010)，第1071
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1078頁，A.Ciccia,S.J.Elledge Mol Cell，第40卷(2011)，第179
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204頁)。
[0003]ATM激酶在G1/S細胞周期檢查點的激活中起著至關重要的作用，防止DNA受損的細胞進入S期。ATM缺陷細胞對DNA雙鏈斷裂誘導劑諸如電離輻射和拓撲異構酶
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II抑制劑(多柔比星、依托泊苷、依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、伊達比星、表柔比星和米托蒽醌)以及在復制期間單鏈斷裂至雙鏈斷裂的轉化試劑諸如拓撲異構酶
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I抑制劑(伊立替康和拓撲替康等)敏感，使得ATM成為抗癌化療增敏和放射增敏的有吸引力的靶標，因此ATM激酶抑制劑有望作為現有療法的合理聯合制品用于癌癥的治療。
[0004]ATM在其非活性狀態下形成同源二聚體或更高級多聚體，其在絲氨酸1981的快速分子間自磷酸化后解離成活性單體，絲氨酸1981是依賴于ATM活化的腫瘤途徑的直接藥效學和患者選擇生物標志物。ATM向DNA雙鏈斷裂(DSB)位點的募集是通過MRE11
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RAD50
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NBS1(MRN)復合物介導的。MRN復合物在DNA DSB的位點處快速組裝，在那里它充當損傷傳感器，該復合物也可形成跨越DSB的物理橋(T.H.Stracker，J.H.J.Petrini，Nat Rev Mol Cell Biol，第12卷(2011)，第90
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103頁)。
[0005]ATM募集已被證明需要將ATM與NBS1的C末端結合，這種相互作用也增強了ATM的激酶活性(Z.You、C.Chahwan、J.Bailis、T.Hunter、P.Russell，Mol Cell Biol，第25卷(2005)，第5363
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5379頁)。在募集到DNA DSB位點后，ATM立即參與組蛋白變體H2AX在絲氨酸139上的磷酸化(S.Burma、B.P.Chen、M.Murphy、A.Kurimasa、D.J.Chen，Biol Chem，第276卷(2001)，第42462
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42467頁)，這引發了在斷裂位點組裝DDR組件的級聯反應(T.T.Paull、E.P.Rogakou、V.Yamazaki、C.U.Kirchgessner、M.Gellert、W.M.Bonner，Curr Biol，第10卷(2000)，第886
?
895頁)。
[0006]ATM的下游靶標包括腫瘤抑制蛋白p53和G1/S細胞周期的檢查點激酶2(CHK2)。ATM還有助于S期內檢查點的激活，這是因為ATM缺陷細胞在誘導DNA DSB后不會減少DNA合成，這種表型被稱為抗輻射DNA合成。ATM對電離輻射(IR)反應的S期檢查點功能部分地通過NBS1和SMC1的磷酸化介導。ATM對S期內檢查點的額外加強通過其對CHK2的激活來介導，CHK2誘導S期促進磷酸酶Cdc25A的泛素化和降解，該磷酸酶Cdc25A通過激活DNA合成所需的細胞周期蛋白依賴性激酶2(Cdk2)來促進S期進展。作為對IR的反應，數百種底物以ATM依賴性方式被磷酸化，而ATM通過DDR非依賴性作用在涉及維持細胞穩態的信號通路的調節中發揮作用，這些信號通路包括細胞代謝、對缺氧和氧化應激的反應。
[0007]成膠質細胞瘤或多形性成膠質細胞瘤(GBM)是晚期惡性WHO IV級腦腫瘤。由于血腦屏障(BBB)的存在，目前還沒有能夠在腦內達到有效量的靶向療法被批準用于治療GBM或DIPG患者。放射療法和手術聯合替莫唑胺仍是主要的治療手段，但治療效果有限。尤其是對于DIPG患者，放射是唯一的治療選擇，且會在5.5個月內復發。參見，例如Hamer等人，Neuro
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Oncology，第12卷第3期：第304
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316頁，2010年。GBM是全腦疾病，并且所有GBM都具有臨床上顯著的腫瘤區域且具有完整的BBB。未能對GBM的所有區域提供有效的治療將導致治療失敗，并且復發是不可避免的(Sarkaria等人，Neuro
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Oncology，第20卷第2期：第184
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191頁，2018年)。ATM在放射敏感性中的作用和可穿透血腦屏障的ATM抑制劑作為放射增敏劑的潛在用途可能對治療腦癌或伴有中樞神經系統轉移瘤的癌癥非常有用，特別是對于放射是唯一治療選擇的適應癥，諸如DIPG。

技術實現思路

[0008]鑒于上述腦癌(特別是成膠質細胞瘤、DIPG和伴有中樞神經系統轉移瘤的癌癥)對放射抗性的重要性，可穿透血腦屏障并在顱內達到有效量的ATM抑制劑用于治療或預防癌癥是特別有用的。本專利技術的目的在于提供具有期望的穿透血腦屏障的能力并且具有ATM蛋白激酶抑制劑的藥物特征的取代的1
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(3,3
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二氟哌啶
?4?
基)
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
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酮化合物及其用途。
[0009]本專利技術展示了本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種包含式(I)結構的化合物，所述化合物為其中R1獨立地選自OC1
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3烷基、OC3
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5環烷基、OC1
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C3氘烷基、二烷基胺、取代的C4
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C6環胺或二氮雜雙環胺；R2獨立地選自氫或氟；R3獨立地選自甲基或氘代甲基；R4獨立地選自C1
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C3烷基或C1
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C3氘代烷基。2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1獨立地選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、氘代甲氧基、二甲基胺、N,N
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二甲基氮雜環丁烷
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胺或2
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甲基
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2,6
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二氮雜雙環[3.2.0]庚烷；R2獨立地選自氫或氟；R3獨立地選自甲基或氘代甲基；R4獨立地選自甲基、乙基、異丙基或氘代甲基。3.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1或2所述的化合物、其鹽、其溶劑化物、其水合物或其多晶體類型，以及藥學上可接受的賦形劑或輔助成分。4.一種ATM抑制劑，其特征在于所述抑制劑是根據權利要求1或2所述的化合物的活性成分；所述抑制劑能夠穿過血腦屏障。5.根據權利要求1或2所述的化合物、或根據權利要求3所述的藥物組合物、或根據權利要求4所述的抑制劑在制備用于治療或預防由ATM介導的AT...

【專利技術屬性】
技術研發人員：鐘衛，
申請(專利權)人：鐘衛，
類型：發明
國別省市：