本發(fā)明專利技術(shù)涉及喹唑啉酮類生物堿及其制備方法和用途。本發(fā)明專利技術(shù)用從海南儋州白馬井近海的海泥樣品中分離得到的細菌——蠟樣芽胞桿菌０４１３８１（Ｂａｃｉｌｌｕｓ?ｃｅｒｅｕｓ?０４１３８１，菌種保藏編號ＣＣＴＣＣ?Ｍ?２０３０３０）生產(chǎn)出結(jié)構(gòu)新穎的上述類型的化合物，并通過化學(xué)合成方法制備了此類化合物。經(jīng)實驗證實，該類化合物具有抗白色念珠菌的活性，其最小抑制濃度ＭＩＣ為１．３－１０．２μＭ，可作為白色念珠菌的抑制劑。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及喹唑啉酮類生物堿及其制備方法和用途。本專利技術(shù)用從海南儋州白馬井近海的海泥樣品中分離得到的蠟樣芽胞桿菌(Bacillus Cereus)041381生產(chǎn)出結(jié)構(gòu)新穎的 上述類型化合物，并通過化學(xué)合成方法制備了此類化合物。經(jīng)實驗證實，該類化合物具有抗 白色念珠菌的活性，其最小抑制濃度MIC為1. 3-10. 2 μ M，可作為白色念珠菌的抑制劑。
技術(shù)介紹
白色念珠菌隸屬酵母菌目、酵母菌科、假絲酵母屬，廣泛地存在于人體的皮膚表 面、小腸、空腔以及濕潤部位。白色念珠菌是一種條件致病菌，當(dāng)人體的抵抗力降低時， 可以誘發(fā)多種感染疾病，如鵝口瘡等，危害著人類的生命安全，是真菌感染的首要病原 菌(Edwards JE Jr.Management of severe candidal infections !integration and review of current guidelines for treatment and prevention. Curr. Clin.Top. Infect.Dis. 2001，21 :135_147 ；Klepser ME，Lewis RE, Pfaller MA. Therapy of Candida infections :susceptibility testing， resistance， and therapeutic options.Ann. Pharmacother. 1998，32 :1353_1361 ；Reyes G.，Ghannoum MA. Antifungalsusceptibility testing of yeasts :uses and limitations. Drug Resist. Updates，2000，3 :14_19)。隨 著廣譜抗生素的普遍應(yīng)用，器官移植中免疫抑制治療的廣泛開展，以及艾滋病等免疫缺陷 患者的增多，白色念珠菌感染率在近幾年迅速增加，深部念珠菌感染已經(jīng)成為重癥患者死 亡的重要原因(White TC, Marr ΚΑ. Clinical, cellular, and molecular factors that contribute to antifungal drug resistance. Clin. Microbiol. Rev. 1998,11 382-402 ； Law D, Moore CB, Wardle HM, Ganguli LA, Keaney MG, Denning Dff. High prevalence of antifungalresistance in Candida spp. from patients with AIDS. J Antimicrob chemother, 1994, 34 (5) 659-668) 0目前針對白色念珠菌感染的藥物主要有酮康唑、克 霉唑或氟康唑等(Kowalsky SF, Dixon DM. Fluconazole -.a newantifungal agent. Clin Pharm. 1991,10:179-94 ；Palacin C,Tarrago C,Agut J,Guglietta,A. In vitro activity ofsertaconazole, fluconazole, ketoconazole, fenticonazole, clotrimazole and itraconazole against pathogenic vaginalyeast isolates. Methods Find Exp Clin Pharmacol, 2001, 23 61-64)。但是隨著藥物的濫用，白色念珠菌對這些藥物產(chǎn)生了抗藥性 和耐藥性，成為臨床治療的一大難題，急需尋找結(jié)構(gòu)新穎、作用高效的抗白色念珠菌感染藥 物。本專利技術(shù)人從廣西山口、防城、北海紅樹林樣品分離的498株海洋細菌中，發(fā)現(xiàn)了一株能 夠產(chǎn)生抗白色念珠菌活性物質(zhì)的蠟樣芽胞桿菌(Bacillus cereus)041381，且活性物質(zhì)為 生物堿類化合物。從其液體發(fā)酵物中，分離并鑒定了這類生物堿為結(jié)構(gòu)新穎的喹唑啉酮類 生物堿。活性測試表明，此類喹唑啉酮類生物堿具有較強的白色念珠菌抑制活性，最小抑制 濃度MIC為1. 3-10. 2 μ Μ,可作為白色念珠菌抑制劑用于由白色念珠菌感染所導(dǎo)致的疾病 的治療，還可作為抑制白色念珠菌的低分子生物探針用于生命科學(xué)研究。目前尚未見對該 化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及抗白色念珠菌活性的報道，因此市場上也尚未見有與此有關(guān)的藥物。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)旨在提供一類結(jié)構(gòu)獨特的具有抗白色念珠菌活性的喹唑啉酮類生物堿。本專利技術(shù)的目的還在于提供這類新化合物的制備方法及其在制備白色念珠菌抑制 劑中的用途。本專利技術(shù)首次從蠟樣芽胞桿菌(Bacillus cereus)041381發(fā)酵物中發(fā)現(xiàn)了一類抗白 色念珠菌活性的喹唑啉酮類生物堿，如式I、II所示 其結(jié)構(gòu)特征是化合物的基本骨架為在2-位上帶有3-庚基取代片段的喹唑啉酮 生物堿，其中禮、r2、R3、R4、R5、R6為氫、烴基、氨基、烷氧基、羥基、酰基、酰氧基、酰氨基或芳 香基團，1，2-位為單鍵或雙鍵。優(yōu)選的本專利技術(shù)化合物之一是所述的式I化合物(R2、R3、R4、R5和R6均為 氫):R-(+)-2-(heptan-3-yl)quinazolin-4(3H)-one(1)> S-(-)-2-(heptan-3-yl) quinazolin-4(3H) -one (3)及其外消旋(士)_2_ (h印tan-3-yl) quinazolin-4 (3H)-one (5) 優(yōu)選的本專利技術(shù)化合物之二是所述的式II化合物(札、R2、R3、R4、R5和R6均為氫):(2R， 3 ‘ R) + (2S. 3 ‘ R)-2-(heptan-3-yl)-2,3-dihydroquinazolin-4(IH)-one(2), (2R, 3' S) + (2S，3' S) -2-(heptan-3-yl) -2, 3-dihydroquinazolin-4 (IH) -one (4)及其消旋物 (+ )-2- (heptan-3-yl)~2, 3-dihydroquinazolin-4(IH)-one(6)。上述專利技術(shù)中最優(yōu)選的化合物是由海南儋州白馬井的近海海泥來源的細菌-蠟樣 芽胞桿菌(Bacilluscereus)041381的液體發(fā)酵物經(jīng)大孔樹脂柱層析，以乙醇、水為溶劑梯 度洗脫，乙醇-水70 30洗脫物具有抗白色念珠菌的活性；此部分再經(jīng)反相硅膠柱層析， 甲醇、水為溶劑進行梯度洗脫，其中甲醇-水80 20洗脫物為活性組分，再經(jīng)S印hadex LH-20柱層析，所得氯仿-甲醇1 1洗脫產(chǎn)物，最后經(jīng)HPLC分離純化(甲醇-水75 25) 洗脫得式 I 化合物 R-(+)-2-(h印tan-3-yl) quinazolin-4 (3H)-one (1)和式 II 的一對非對 映體混合物(2R，3' R) + (2S，3' R) -2- (heptan-3-yl) -2, 3-dihydroquinazolin-4 (IH) -on e本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
式Ⅰ、或式Ⅱ化合物 ＊＊＊ 其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］為氫、烴基、氨基、烷氧基、羥基、酰基、酰氧基、酰氮基或芳香基團。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：朱偉明，徐志紅，洪葵，林海鵬，肖春，王又，劉培培，付海超，張亞鵬，
申請(專利權(quán))人：中國海洋大學(xué)，中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院熱帶生物技術(shù)研究所，
類型：發(fā)明
國別省市：95[中國|青島]
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