Nα-9-芴甲氧羰基－氨基酸的合成方法技術

本發明專利技術涉及Ｎα－９－芴甲氧羰基－氨基酸的合成方法，其工藝步驟包括將固體氨基酸溶于１％～２０％（重量）碳酸鈉溶液中，在２０～３０℃，滴加溶于甲苯的９－芴甲氧羰基氯溶液，滴加結束在２０～３０℃攪拌１～８小時，加水稀釋，用萃取劑乙酸正丁酯萃取，除去過量的９－芴甲氧羰基氯，所得水相用濃鹽酸酸化至ｐＨ＝０．５～３．５，然后用萃取劑乙酸正丁酯萃取，所得油相用水洗滌，除去鹽酸，油相濃縮除去萃取劑得到白色結晶Ｎα－９－芴甲氧羰基－氨基酸產品。其原料投料配料比為：氨基酸∶９－芴甲氧羰基氯＝１．０∶０．９～１．２（摩爾比），氨基酸∶無水碳酸鈉＝１．０∶１．８～３．０（摩爾比）。本發明專利技術中的萃取劑采用乙酸正丁酯，毒性小，價格低廉，容易回收。本發明專利技術的產品是合成多肽藥物的重要原料。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及Nα-9-芴甲氧羰基-氨基酸的合成方法。
技術介紹
9-芴甲氧羰基是肽合成中的一個重要氨基保護基。因為它是堿敏感保護基，且對脫去常用保護基采用條件是穩定的，因此它在多肽合成中有其獨到作用。9-芴甲氧羰基氯和氨基酸是合成Nα-9-芴甲氧羰基-氨基酸的重要原料，而Nα-9-芴甲氧羰基-氨基酸是合成多肽藥物的重要原料。因此對Nα-9-芴甲氧羰基-氨基酸的研究開發顯得尤為重要。現有技術(1)德國專利2113707(1972年)公開了將0.001摩爾氨基酸和0.0025摩爾無水碳酸鈉溶于2.7毫升水中，冰浴，滴加溶于2毫升二噁烷(即1，4-二氧六環)0.001摩爾9-芴甲氧羰基氯溶液。室溫攪拌2至3小時后，加水50毫升，用乙醚萃取，濃鹽酸酸化到剛果紅試紙呈紅色，然后用溶劑萃取、洗滌、脫水、濃縮，用硝基甲烷重結晶，得Nα-9-芴甲氧羰基-氨基酸化合物。此合成方法中，第一.溶解9-芴甲氧羰基氯溶劑為二噁烷(即1，4-二氧六環)。此物為醚類化合物，在光影響下，易形成爆炸性得過氧化物，使用前需加以檢驗和除去，給操作帶來了麻煩。第二.所用的萃取溶劑為乙醚。乙醚毒性大，易揮發，危險性大，對操作帶來了不便。現有技術(2)美國專利4108846(1978年)公開了將0.02摩爾L-丙氨酸溶于10％碳酸鈉溶液中，冰浴，滴加溶于40毫升二噁烷(即1，4-二氧六環)0.02摩爾9-芴甲氧羰基氯溶液，滴加約50分鐘，滴加結束后在0℃攪拌1小時。在5℃攪拌15小時，而后加水1.5升，用乙醚萃取兩次，在冰浴中濃鹽酸酸化至PH＝2-3，用500毫升乙酸乙酯萃取三次，用水洗滌，無水硫酸鎂脫水、過濾、濃縮。在5℃用乙醚-石油醚重結晶得到產物Nα-9-芴甲氧羰基-L-丙氨酸。此合成方法中，第一.滴加和反應都在低溫進行。第二.溶解9-芴甲氧羰基氯溶劑為二噁烷(即1，4-二氧六環)。此物為醚類化合物，在光影響下，易形成爆炸性得過氧化物，使用前需加以檢驗和除去，給操作帶來了麻煩。第三.反應結束后加水量是原料氨基酸的約700倍，水量如此之大，產生的污水量也多。第四.所用的萃取溶劑用了兩種，即乙醚和乙酸乙酯。乙醚毒性大，易揮發，危險性大，并且使用了兩種萃取溶劑，對操作帶來了不便。因此，從經濟性考慮，其工業化前景并不理想，為了克服上述缺陷，導致本專利技術。
技術實現思路
本專利技術的目的就在于提供一個能大批量生產，經濟合理、操作容易的Nα-9-芴甲氧羰基-氨基酸的制備方法。本專利技術以原料方便的甲苯為溶劑，以乙酸正丁酯或乙酸乙酯為萃取劑，加水量為原料氨基酸約50.0～350.0倍。室溫滴加，室溫反應，制得產品得率為86％～88％的Nα-9-芴甲氧羰基-氨基酸。本專利技術得化學反應方程式如下 本專利技術的合成過程是將固體氨基酸溶于1％～20％(重量)碳酸鈉溶液中，攪拌使氨基酸固體充分溶解，在20～30℃，滴加溶于甲苯的9-芴甲氧羰基氯溶液，滴加30～60分鐘，滴加結束，在20～30℃攪拌1～8小時，加水稀釋，用萃取劑乙酸正丁酯或乙酸乙酯萃取，除去過量的9-芴甲氧羰基氯，所得水相用濃鹽酸酸化至PH＝0.5～3.5，然后用萃取劑乙酸正丁酯或乙酸乙酯萃取，所得油相用水洗滌除去鹽酸，油相濃縮除去萃取劑乙酸正丁酯或乙酸乙酯，白色結晶析出，過濾，干燥得產物Nα-9-芴甲氧羰基-氨基酸。本專利技術的原料配料比為氨基酸∶9-芴甲氧羰基氯＝1.0∶0.9～1.2(摩爾比)，氨基酸∶無水碳酸鈉＝1.0∶1.8～3.0(摩爾比)，9-芴甲氧羰基氯∶甲苯＝1.0∶3.0～280.0(摩爾比)，氨基酸∶萃取劑＝1.0∶110.0～220.0(摩爾比)。本專利技術的原料配料比較佳為氨基酸∶9-芴甲氧羰基氯＝1.0∶1.0～1.1(摩爾比)，氨基酸∶無水碳酸鈉＝1.0∶2.0～2.5(摩爾比)。本專利技術所使用的氨基酸主要是脂肪族類氨基酸——甘氨酸、L-丙氨酸、L-纈氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸，以及L-苯丙氨酸。本專利技術所使用的溶解9-芴甲氧羰基氯的溶劑為苯類化合物，其中以甲苯為較好。本專利技術所使用的縛酸劑為無水碳酸鈉。本專利技術所使用的萃取劑為乙酸正丁酯或乙酸乙酯，但其中乙酸正丁酯較好。本專利技術與現有技術比較有如下優點1)本專利技術的合成方法是Nα-9-芴甲氧羰基-氨基酸的生產方法；2)本專利技術操作條件得到改善。不采用毒性大的乙醚，減少了危險性。本專利技術采用了一種萃取溶劑——乙酸乙酯或乙酸正丁酯，毒性小，來源方便，價格低廉，容易回收；3)本專利技術產生的廢水少；4)本專利技術單耗低，產品質量和得率與文獻相當。具體實施例方式為了更好得實施本專利技術的合成方法，特以甘氨酸作如下實施例說明。實施例1將0.60克(0.008摩爾)甘氨酸固體溶于10％碳酸鈉溶液中，攪拌使甘氨酸固體充分溶解，在20～30℃，滴加溶于甲苯(2～205毫升)的9-芴甲氧羰基氯(2.10克，0.008摩爾)溶液，滴加30～60分鐘，滴加結束，在20～30℃攪拌1～8小時，加30～200毫升水稀釋，用乙酸正丁酯(80毫升)萃取除去過量的9-芴甲氧羰基氯，所得水相用濃鹽酸酸化至PH＝0.5～3.5，然后用乙酸正丁酯(80毫升)萃取，所得油相用水洗滌除去鹽酸，油相濃縮除去乙酸正丁酯溶劑，白色結晶析出，過濾，干燥得產物Nα-9-芴甲氧羰基-甘氨酸2.07克，得率為87.1％，熔點173-174℃。實施例2除了碳酸鈉溶液為1.5％，9-芴甲氧羰基氯為1.89克(0.0072摩爾)，乙酸正丁酯萃取量總共為120毫升外，其余工藝步驟，物料配比及反應參數均同實施例1，結果獲得產物Nα-9-芴甲氧羰基-甘氨酸2.06克，得率為86.5％，熔點173-174℃。實施例3除了碳酸鈉溶液為20％，9-芴甲氧羰基氯為2.52克(0.096摩爾)，乙酸正丁酯萃取量總共為200毫升外，其余工藝步驟，物料配比及反應參數均同實施例1，結果獲得產物Nα-9-芴甲氧羰基-甘氨酸2.08克，得率為87.5％，熔點173-174℃。實施例4除了萃取劑選用乙酸乙酯外，其余工藝步驟，物料配比及反應參數均同實施例1，結果獲得Nα-9-芴甲氧羰基-甘氨酸2.06克，得率為86.9％，熔點173-174℃。實施例5除了氨基酸選用L-丙氨酸為0.71克(0.008摩爾)外，其余工藝步驟，物料配比及反應參數均同實施例1，結果獲得Nα-9-芴甲氧羰基-L-丙氨酸2.18克，得率為87.7％，熔點146～147℃。實施例6除了氨基酸選用L-纈氨酸為0.94克(0.008摩爾)外，其余工藝步驟，物料配比及反應參數均同實施例1，結果獲得Nα-9-芴甲氧羰基-L-纈氨酸2.36克，得率為86.9％，熔點143～144℃。實施例7除了氨基酸選用L-亮氨酸為1.05克(0.008摩爾)外，其余工藝步驟，物料配比及反應參數均同實施例1，結果獲得Nα-9-芴甲氧羰基-L-亮氨酸2.46克，得率為87.0％，熔點151-152℃。實施例8除了氨基酸選用L-異亮氨酸為1.05克(0.008摩爾)外，其余工藝步驟，物料配比及反應參數均同實施例1，結果獲得Nα-9-芴甲氧羰基-L-異亮氨酸2.48克，得率為87.9％，熔點145-146℃。實施例9除了氨基酸選用L-苯丙氨酸為1.32克(0.008摩爾)外，其余工藝步驟，物料本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種Ｎα－９－芴甲氧羰基－氨基酸的合成方法，其特征在于將固體氨基酸溶于１％～２０％（重量）碳酸鈉溶液中，攪拌使氨基酸固體充分溶解，在２０～３０℃，滴加溶于甲苯的９－芴甲氧羰基氯溶液，滴加３０～６０分鐘，滴加結束，在２０～３０℃攪拌１～８小時，加水稀釋，用萃取劑乙酸正丁酯或乙酸乙酯萃取，除去過量的９－芴甲氧羰基氯，所得水相用濃鹽酸酸化至ＰＨ＝０．５～３．５，然后用萃取劑乙酸正丁酯或乙酸乙酯萃取，所得油相用水洗滌，除去鹽酸，油相濃縮除去萃取劑乙酸正丁酯或乙酸乙酯，白色結晶析出，過濾，干燥得產物Ｎα－９－芴甲氧羰基－氨基酸。其原料配料比為：氨基酸∶９－芴甲氧羰基氯＝１．０∶０．９～１．２（摩爾比），氨基酸∶無水碳酸鈉＝１．０∶１．８～３．０（摩爾比），９－芴甲氧羰基氯∶甲苯＝１．０∶３．０～２８０．０（摩爾比），氨基酸∶萃取劑＝１．０∶１１０．０～２２０．０（摩爾比）。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：施華，
申請(專利權)人：上海中遠化工有限公司，
類型：發明
國別省市：31[中國|上海]