本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種用于工業(yè)合成式（Ｉ）衍生物的立體選擇性方法，其中Ｒ代表線性或支化Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基。本發(fā)明專利技術(shù)用于合成培哚普利及其藥物可接受的鹽。（*該技術(shù)在2021年保護(hù)過期，可自由使用*）
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種工業(yè)合成N--S-丙氨酸酯的方法及其在工業(yè)合成培哚普利和它的藥物可接受鹽中的應(yīng)用。更確切地說，本專利技術(shù)涉及一種新的工業(yè)合成式(I)化合物及其與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或堿的加成鹽的方法， 其中R代表線性或支化(C1-C6)烷基，依照本專利技術(shù)方法獲得的式(I)化合物用于合成式(II)培哚普利及其藥物可接受的鹽。 培哚普利及其鹽具有寶貴的藥理學(xué)性能。它們的基本性能在于抑制轉(zhuǎn)換血管緊張素的酶(或激肽酶)，這樣一方面能夠預(yù)防十肽血管緊張素I轉(zhuǎn)換為八肽血管緊張素II(血管收縮藥)，另一方面預(yù)防緩激肽(血管擴(kuò)張)衰變?yōu)榉腔钚噪摹＿@兩種作用對(duì)培哚普利治療心血管疾病，特別是治療動(dòng)脈高血壓和心功能不全產(chǎn)生積極作用。歐洲專利說明書EP0 049 658已對(duì)培哚普利的制備和治療用途進(jìn)行了描述。要使化合物得到藥用價(jià)值，重要的是能夠通過一種有效的工業(yè)合成方法獲得式(I)中間體，該方法尤其能夠以良好的產(chǎn)率和優(yōu)異的純度選擇性生產(chǎn)(S，S)非對(duì)映異構(gòu)體。一些制備式(I)化合物的方法已為大家熟知，但是這些方法在工業(yè)規(guī)模上存在顯著的缺點(diǎn)-雜志Tet.Lett.1982，23(16)，1677-80描述通過在氰基硼氫化鈉存在下，2-氧代戊酸乙酯與丙氨酸叔丁基酯在乙醇中反應(yīng)生產(chǎn)式(I)化合物(R＝乙基)，但是還原劑特別有毒、吸濕性很強(qiáng)，在工業(yè)規(guī)模上難于處理。-專利說明書EP0 308 340和EP0 308 341描述通過在氫、碳載鈀和氫氧化鈉存在下，正纈氨酸乙酯鹽酸鹽與丙酮酸在水中反應(yīng)制備式(I)化合物(R＝乙基)。通過蒸發(fā)水分離粗產(chǎn)物，然后添加乙醇以使反應(yīng)過程中形成的氯化納沉淀。過濾后，蒸發(fā)所得乙醇溶液并使殘余物從乙腈中重結(jié)晶。這些方法有許多缺點(diǎn)*由于丙酮酸不穩(wěn)定，它的使用在反應(yīng)混合物中產(chǎn)生雜質(zhì)。*反應(yīng)在pH接近中性時(shí)進(jìn)行。由此使用正纈氨酸乙酯鹽酸鹽就有必要添加顯著量的氫氧化鈉(使用每摩爾正纈氨酸酯鹽酸鹽添加1.1-1.2摩爾)，這將產(chǎn)生明顯數(shù)量的氯化鈉，在工業(yè)規(guī)模分離過程中除去氯化鈉是很費(fèi)力的。*分離過程包括通過蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除水的步驟，在工業(yè)規(guī)模上這一步驟耗費(fèi)特別長(zhǎng)的時(shí)間。-專利說明書EP0 309 324描述通過在三乙胺的存在下，丙氨酸芐酯與α-溴戊酸乙酯在二甲基甲酰胺中反應(yīng)得到式(I)化合物(R＝乙基)。該方法的主要缺點(diǎn)是包含大量的步驟并且(S，S)異構(gòu)體的產(chǎn)率低。實(shí)際上，由于反應(yīng)不是非對(duì)映異構(gòu)選擇性的，要得到純(S，S)異構(gòu)體就需要增加提純步驟，該步驟包括在馬來(lái)酸存在下分步結(jié)晶。本申請(qǐng)人已經(jīng)開發(fā)了一種具有重大經(jīng)濟(jì)效益的工業(yè)合成式(I)化合物的方法，首先因?yàn)樵摲椒軌蛞粤己玫募兌群彤a(chǎn)率直接獲得(S，S)非對(duì)映異構(gòu)體，其次因?yàn)槟軌蛟诠I(yè)規(guī)模上迅速簡(jiǎn)單地分離，最后因?yàn)槭褂锰烊辉媳彼嶙鳛槭中栽?，因而成本較低。更確切地說，本專利技術(shù)涉及一種工業(yè)合成式(I)化合物的方法，其特征在于式(III)丙氨酸 與式(IV)化合物縮合， 其中R定義如式(I)，然后使用5％碳載鈀催化氫化，反應(yīng)在水中，在1-30巴、優(yōu)選1-5巴壓力下，在10-60℃、優(yōu)選10-40℃溫度下，在以每摩爾式(IV)化合物計(jì)0-0.5摩爾、優(yōu)選0.1-0.2摩爾氫氧化鈉存在下；將反應(yīng)混合物酸化至pH3-3.5，過濾，并將得到的沉淀物從乙腈重結(jié)晶，以便得到旋光純形式的式(I)化合物。-本方法使用少量氫氧化鈉，因而限制了在反應(yīng)混合物的酸化過程中形成氯化鈉，促進(jìn)了后續(xù)的重結(jié)晶。-分離過程避免了將水全部從反應(yīng)混合物蒸發(fā)除去，因此在工業(yè)規(guī)模上實(shí)施特別迅速簡(jiǎn)單。下面的實(shí)施例用于說明本專利技術(shù)，但不具有任何限制含義。實(shí)施例N--(S)-丙氨酸向裝配有攪拌器的容器中引入25kg`溶于水的L-丙氨酸、1.1kg氫氧化鈉和36kg 2-氧代戊酸乙酯。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。向氫化裝置內(nèi)引入懸浮于水的5％碳載鈀，然后引入上面得到的混合物。在環(huán)境溫度和1巴壓力下氫化直到吸收了理論量的氫。過濾除去催化劑，然后向?yàn)V液中添加濃鹽酸直到pH＝3。過濾，回流下用乙腈吸收濾餅，趁熱過濾然后結(jié)晶，最后獲得固體產(chǎn)物。權(quán)利要求1.一種工業(yè)合成式(I)化合物的方法， 其中R代表線性或支化(C1-C6)烷基，其特征在于式(III)丙氨酸 與式(IV)化合物縮合， 其中R定義如式(I)，然后使用5％碳載鈀催化氫化，反應(yīng)在水中，在1-30巴壓力下，在10-60℃溫度下，在以每摩爾式(IV)化合物計(jì)0-0.5摩爾氫氧化鈉存在下進(jìn)行，將反應(yīng)混合物酸化至pH3-3.5，過濾，并將得到的沉淀物從乙腈重結(jié)晶以便以旋光純形式得到式(I)化合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，允許獲得其中R代表乙基的式(I)化合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，特征在于氫化壓力為1-5巴。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的合成方法，特征在于氫化溫度為10-40℃。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的合成方法，特征在使用每摩爾式(IV)化合物添加0.1-0.2摩爾的氫氧化鈉。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)獲得的式(I)化合物用于合成培哚普利或其藥物可接受鹽的用途。全文摘要本專利技術(shù)涉及一種用于工業(yè)合成式(I)衍生物的立體選擇性方法，其中R代表線性或支化C文檔編號(hào)C07C229/24GK1422245SQ0180792公開日2003年6月4日 申請(qǐng)日期2001年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月11日專利技術(shù)者J-C·蘇維, A·雷諾 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種工業(yè)合成式（Ⅰ）化合物的方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ代表線性或支化（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基， 其特征在于式（Ⅲ）丙氨酸 ＊＊＊ （Ⅲ） 與式（Ⅳ）化合物縮合， ＊＊＊ （Ⅳ） 其中Ｒ定義如式（Ⅰ）， 然后使用５％碳載鈀催化氫化， 反應(yīng)在水中， 在１－３０巴壓力下， 在１０－６０℃溫度下， 在以每摩爾式（Ⅳ）化合物計(jì)０－０．５摩爾氫氧化鈉存在下進(jìn)行，將反應(yīng)混合物酸化至ｐＨ３－３．５，過濾，并將得到的沉淀物從乙腈重結(jié)晶以便以旋光純形式得到式（Ⅰ）化合物。
【技術(shù)特征摘要】
...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：JC蘇維，A雷諾，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：瑟維爾實(shí)驗(yàn)室，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：FR[法國(guó)]
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