小分子化合物LZ-09在制備治療和/或預防多發性硬化的藥物中的應用制造技術

本發明專利技術涉及醫藥技術領域，尤其是涉及一種小分子化合物LZ

【技術實現步驟摘要】
小分子化合物LZ
?
09在制備治療和/或預防多發性硬化的藥物中的應用


[0001]本專利技術涉及醫藥
，具體地說，是關于一種小分子化合物LZ
?
09在制備治療和/或預防多發性硬化的藥物中的應用。

技術介紹

[0002]多發性硬化(multiple sclerosis，MS)是以中樞神經系統白質炎性脫髓鞘病變為主要特點的自身免疫病。本病最常累及的部位為腦室周圍白質、視神經、脊髓、腦干和小腦，具有時間多發(DIT)和空間多發(DIS)的特點。其病因尚不明確，可能與遺傳、環境、病毒感染等多種因素相關。MS好發于青少年，女性更為多見，全球約有兩百多萬人罹患此病，且在我國的發病率逐年提高。實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型(experimentally allergic encephalomyelitis,EAE)是一種以特異性致敏的CD4+T細胞介導為主的，以中樞神經系統內小血管周圍出現單個核細胞浸潤及髓鞘脫失為特征的自身免疫性疾病，是MS經典的實驗動物模型。EAE動物模型是研究MS病理過程、發病機制的重要途經，在臨床神經免疫學的研究中具有重要意義。
[0003]中文專利CN103800412A，公開日2014.05.21，公開了竹節參提取物作為多發性硬化藥物的一種新用途，所述竹節參提取物是將中藥竹節參先進行乙醇水溶液提取，再進行水飽和正丁醇萃取，最后進行丙酮沉淀得到的物質，該專利技術對于多發性硬化的預防和/或治療具有重大的應用價值。中文專利CN104072389A，公開日2014.10.01，公開了一種用于制備治療多發性硬化癥藥物的化合物，該化合物作為制備治療MS病藥物的應用，具有更好抗炎效果；降低或減少對肝臟和腎臟的副作用，不會產生致畸性；是神經病變(包括MS)潛在的治療劑。
[0004]現階段，多發性硬化尚無確切療法，故提倡早期治療：急性期治療以減輕癥狀、盡快改善殘疾程度為主；緩解期治療即疾病修正治療(DMT)，以降低復發率、減少腦組織和脊髓病灶數目、延緩疾病進程，以及提高患者生活質量為主。目前，中國獲批上市的DMT藥物有口服特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德和注射用重組人β
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1b干擾素。但這些藥物價格高昂、副作用明顯且療效有局限性，部分患者雖規范用藥但仍然無法控制疾病進展，故在臨床應用中存在諸多問題。因此，尋找一種價格低廉、無副作用的藥物是治療MS的研究重點。
[0005]而目前關于本專利技術中的小分子化合物LZ
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09在制備治療和/或預防多發性硬化的藥物中的應用還未見報道。

技術實現思路

[0006]本專利技術的第一個目的是，針對現有技術中的不足，提供一種小分子化合物LZ
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09在制備治療和/或預防多發性硬化疾病的藥物中的應用。
[0007]本專利技術的第二個目的是，提供一種制劑。
[0008]為實現上述第一個目的，本專利技術采取的技術方案是：
[0009]如式(I)所示的小分子化合物LZ
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09在制備治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病藥物中的應用，所述的小分子化合物LZ
?
09為3
?
(3
?
(2,4
?
二氟苯基
?
)
?3??
羥基
?4?
(1H
?
1,2,4
?
三氮唑
?1?
基)丁
?2?
基)
?6?
碘苯并[d][1,2,3]三嗪
?
4(3H)
?
酮
[0010][0011]為實現上述第二個目的，本專利技術采取的技術方案是：
[0012]一種小膠質細胞介導的神經炎癥性疾病預防和/或治療的制劑，所述制劑包括權利要求1所述的小分子化合物LZ
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09或至少一種其藥物上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
[0013]作為一個優選例，所述的制劑包括片劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、微囊、微球、注射液、脂質體或氣霧劑中的一種或多種。
[0014]本專利技術優點在于：
[0015]1、本專利技術公開了小分子化合物LZ
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09在制備用于治療和/或預防多發性硬化的的藥物中的應用，對于多發性硬化的藥物開發及應用具有重要意義。
[0016]2、本專利技術采用H2O2損傷OLN
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93細胞作為神經細胞氧化應激模型，將不同濃度的LZ
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09與H2O2損傷的OLN
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93細胞共同培養，觀察細胞增殖情況及LZ
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09的神經保護作用，結果發現LZ
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09處理顯著減弱了由H2O2引起的細胞活力下降。本專利技術還利用MOG35
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55誘導C57BL/6小鼠制作經典EAE模型，評估LZ
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09對EAE模型的防治作用。結果發現EAE小鼠出現體質量下降，肢體不協調甚至殘疾等癥狀，脊髓組織HE和LFB染色發現有炎癥浸潤和脫髓鞘發生。給予LZ
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09治療后，降低了小鼠神經功能缺損癥狀評分并延緩了疾病進展，同時脊髓組織HE和LFB染色發現炎癥浸潤和脫髓鞘發生降低。以上結果說明LZ
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09能夠有效緩解多發性硬化的癥狀，可以作為治療多發性硬化的藥物，具有廣闊的開發應用前景。
附圖說明
[0017]圖1為LZ
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09對OLN
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93細胞存活率的影響；
[0018]圖2為各濃度H2O2對OLN
?
93細胞存活率影響(與空白組相比，*P<0.05,**P<0.01)；
[0019]圖3為不同濃度LZ
?
09對H2O2損傷OLN
?
93細胞的存活率的影響(與對照組相比，**P<0.01)；
[0020]圖4為各組小鼠神經功能缺損評分的比較(與EAE模型組比較*P<0.05)；
[0021]圖5為各組小鼠脊髓組織蘇木精
?
伊紅染色圖片(
×
200)；
[0022]圖6為各組小鼠脊髓組織勞克堅牢藍染色圖片(
×
20)。
具體實施方式
[0023]作為一個優選例，下述實施例中用于治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病小分子化合物LZ
?
09為(E)
?3?
(3,4
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二羥基苯基)
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N
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(4
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氟苯乙基)丙烯酰胺(式I)，
[0024][0025]本領域技術人員可以理解的是，3
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(3
?
(2,4
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二氟苯基
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?3??本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.小分子化合物LZ
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09(式I)在制備治療和/或預防多發性硬化的藥物中的應用，其特征在于，所述小分子化合物為3
?
(3
?
(2,4
?
二氟苯基
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)
?3??
羥基
?4?
(1H
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1,2,4
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三氮唑
?1?
基)丁
?2?

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉明媛，韓燕，丁雙鳳，張皓南，陸玲丹，金燕，霍亞靜，
申請(專利權)人：上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，
類型：發明
國別省市：