炔雌醇的合成方法技術

本發明專利技術屬于有機化學合成或藥物合成技術領域，具體涉及一種炔雌醇的合成方法，所述合成方法包括：將有機金屬試劑與三烷基硅乙炔混合反應后，加入三甲基氯硅烷和雌酚酮，進行羥基保護和炔化反應后獲得反應液；向所述反應溶液中加入醇和水進行水解反應，再經純化獲得炔雌醇。該合成方法采用一鍋法合成炔雌醇，減少了中間體分離純化操作，過程簡單，周期短，且無需使用乙炔氣體，工藝安全性好，收率高，適合大規模工業生產。規模工業生產。規模工業生產。

【技術實現步驟摘要】
炔雌醇的合成方法


[0001]本專利技術屬于有機化學合成或藥物合成
，具體涉及一種炔雌醇的合成方法。

技術介紹

[0002]炔雌醇一種雌激素，化學名稱為3
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羥基
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19
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去甲
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17a
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孕甾
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1,3,5(10)
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三烯
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20
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炔
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17
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醇，結構式如下，英文名稱為Ethinyl estradiol。炔雌醇與屈螺酮配伍組成優思明避孕藥，是目前安全性、有效性和耐受性良好的低劑量口服避孕藥，是臨床上最常用的避孕藥之一，市場表現良好。
[0003][0004]炔雌醇的合成常見方法以雌酚酮為原料，經過羰基加成引入乙炔基，生成炔雌醇；具體為：用金屬炔化物與雌酚酮的羰基進行加成反應，引入乙炔基。對于金屬炔化物的制備一般采用乙炔氣體與格式試劑、正丁基鋰、叔丁醇鉀、氫氧化鉀等制備而成，常見方法如下：
[0005]1.格式法
[0006][0007]2.炔鋰法
[0008][0009]3.炔鉀法
[0010][0011][0012]在上述金屬炔化物的制備過程中，由于乙炔氣體為易燃易爆氣體，其與空氣混合會形成爆炸性混合氣體，爆炸極限為2.3％～72.3％(體積比)，爆炸范圍寬，極易爆炸，工藝安全性差。另外乙炔氣體在反應體系溶劑比如四氫呋喃中溶解度非常有限，導致溶劑用量大，且使用的乙炔和堿需大大過量，原料反應不完全。上述炔雌醇的制備方法獲得的炔雌醇雜質較多，收率不高，且使用了大量的強堿、乙炔，造成環境污染。

技術實現思路

[0013]基于此，為了解決上述技術問題，本專利技術采用雌酚酮和三烷基炔鋰試劑進行炔化反應、水解反應，制備高純度炔雌醇。
[0014]本專利技術實施例提供了一種炔雌醇的合成方法，所述合成方法包括：
[0015]將有機金屬試劑與三烷基硅乙炔混合反應獲得三烷基炔鋰試劑，再加入三甲基氯硅烷和化合物Ⅰ，進行羥基保護和炔化反應獲得含化合物Ⅱ的反應溶液；
[0016]向所述反應溶液中加入醇和水進行水解反應，再經純化獲得炔雌醇。
[0017]所述化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的結構式如下：
[0018][0019]其中，基團
?
TRS為三烷基硅基。
[0020]在一些具體實施例中，所述羥基保護和炔化反應的反應溫度為
?
30～10℃，反應時間為1～6h。
[0021]在一些具體實施例中，所述水解反應的反應溫度為10～50℃；反應時間為5～16h。
[0022]在一些具體實施例中，所述化合物Ⅰ與三甲基氯硅烷的質量比為1:0.3～0.6。
[0023]在一些具體實施例中，所述化合物Ⅰ與三烷基硅乙炔的質量比為1:1～2。
[0024]在一些具體實施例中，所述化合物Ⅰ的質量與醇的體積之比為1g：2～20mL；和/或
[0025]所述醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇和乙二醇單甲醚中的至少一種；和/或
[0026]所述醇與水的體積比為2～10：1。
[0027]在一些具體實施例中，所述將有機金屬試劑與三烷基硅乙炔混合反應，包括：
[0028]將有機金屬試劑溶液和第一溶劑混合，冷卻至
?
30～10℃，加入三烷基硅乙炔，在
?
30～10℃反應0.4～1h。
[0029]在一些具體實施例中，所述有機金屬試劑為正丁基鋰或二異丙基氨基鋰；所述有機金屬試劑溶液的濃度為2.0～3.0mol/L，所述有機金屬試劑溶液體積與三烷基硅乙炔質量之比為3～6ml：1g；和/或
[0030]所述第一溶劑選自乙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙二醇二甲醚和甲苯中的至少一種；和/或
[0031]所述三烷基硅乙炔包括三甲基硅乙炔、三乙基硅乙炔、三異丙基硅乙炔和三正丙基硅乙炔中的至少一種；和/或
[0032]所述化合物Ⅰ的質量與第一溶劑的體積之比為1g：5～30mL。
[0033]在一些具體實施例中，所述炔雌醇的合成方法還包括：
[0034]向所述水解反應后的溶液中加入酸中和，濃縮后加水析晶獲得炔雌醇粗品；
[0035]將所述炔雌醇粗品和第二溶劑混合加熱溶解，再冷卻析晶，獲得炔雌醇。
[0036]在一個實施例中，所述第二溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、丁酮和四氫呋喃中的至少一種。
[0037]與現有技術相比，本專利技術的炔雌醇的合成方法具有如下有益效果：
[0038]本專利技術的炔雌醇的合成方法中以三甲基氯硅烷作為羥基的保護基團，能夠增大了反應體系的溶解度，防止羥基和三烷基炔鋰試劑反應生成鋰鹽，提高原料的利用率；羥基保護的化合物再與炔化試劑反應，獲得含有化合物Ⅱ的反應液，直接通過加入醇和水發生水解反應，獲得炔雌醇。該合成方法采用一鍋法合成炔雌醇，減少了中間體分離純化操作，過程簡單，周期短，且無需使用乙炔氣體，工藝安全性好，收率高，適合大規模工業生產。
附圖說明
[0039]圖1為本專利技術實施例1提供的炔雌醇的高效液相色譜圖；
[0040]圖2為本專利技術實施例1提供的炔雌醇的核磁氫譜圖；
[0041]圖3為本專利技術實施例1提供的炔雌醇的核磁碳譜圖。
具體實施方式
[0042]為使本專利技術的上述目的、特征和優點能夠更加明顯易懂，下面結合附圖對本專利技術的具體實施方式做詳細的說明。在下面的描述中闡述了很多具體細節以便于充分理解本專利技術。但是本專利技術能夠以很多不同于在此描述的其它方式來實施，本領域技術人員可以在不違背本專利技術內涵的情況下做類似改進，因此本專利技術不受下面公開的具體實施例的限制。
[0043]此外，術語“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特征的數量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括至少一個該特征。在本專利技術的描述中，“多個”的含義是至少兩個，例如兩個，三個等，除非另有明確具體的限定。
[0044]除非另有定義，本文所使用的所有的技術和科學術語與屬于本專利技術的
的技術人員通常理解的含義相同。本文中在本專利技術的說明書中所使用的術語只是為了描述具體的實施例的目的，不是旨在于限制本專利技術。本文所使用的術語“和/或”包括一個或多個相關的所列項目的任意的和所有的組合。
[0045]本專利技術實施例說明書中所提到的相關成分的重量不僅僅可以指代各組分的具體含量，也可以表示各組分間重量的比例關系，因此，只要是按照本專利技術實施例說明書相關組分的含量按比例放大或縮小均在本專利技術實施例說明書公開的范圍之內。具體地，本專利技術實施例說明書中所述的重量可以是μg、mg、g、kg等化工領域公知的質量單位。
[0046]本專利技術實施例提供了一種炔雌醇的合成方法，合成本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：將有機金屬試劑與三烷基硅乙炔混合反應生成三烷基炔鋰試劑，再加入三甲基氯硅烷和化合物Ⅰ，進行羥基保護和炔化反應獲得含化合物Ⅱ的反應溶液；向所述反應溶液中加入醇和水進行水解反應，制備所述炔雌醇；所述化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的結構式如下：其中，基團
?
TRS為三烷基硅基。2.根據權利要求1所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述羥基保護和炔化反應的反應溫度為
?
30～10℃，反應時間為1～6h。3.根據權利要求1～6所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述水解反應的反應溫度為10～50℃；反應時間為5～16h。4.根據權利要求1所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ與三甲基氯硅烷的質量比為1:0.3～0.6。5.根據權利要求1所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ與三烷基硅乙炔的質量比為1:1～2。6.根據權利要求1所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ的質量與醇的體積之比為1g：2～20mL；和/或所述醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇和乙二醇單甲醚中的至少一種；和/或所述醇與水的體積比為2～10：1。7.根據權利要求1所述的炔雌醇的合成方法，其特...

【專利技術屬性】
技術研發人員：謝祚宜，孔祥夫，韓吉，曾春玲，劉喜榮，
申請(專利權)人：湖南科益新生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：