一種制備β晶型氨曲南的方法技術

本申請?zhí)峁┝艘环N制備β晶型氨曲南的方法，包括以下步驟：(1)將α晶型氨曲南溶解在無水乙醇或無水乙醇和丙酮的混合溶液中，經(jīng)過重結晶，得到β晶型氨曲南濕品；和(2)將β晶型氨曲南濕品在相對濕度保持為70％

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
一種制備
β
晶型氨曲南的方法


[0001]本專利技術涉及醫(yī)藥化工領域，并且具體地涉及一種制備低乙醇含量的β晶型氨曲南的方法。

技術介紹

[0002]氨曲南(Aztreonam)是一種人工合成的單環(huán)β
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內(nèi)酰胺類抗生素，對革蘭氏陰性菌具有抗菌活性。
[0003][0004]分子式：C
13
H
17
N5O8S2分子量：435.43
[0005]一些參考文獻報道了氨曲南的制備技術，例如：美國專利US4,775,670和US5,194,606。氨曲南具有多晶型性，美國專利US4,826,973報道了四種不同的氨曲南結晶，即α型、β型、γ型和δ型。α晶型是含水晶體，通常包含7
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15％的水，穩(wěn)定性較差。因此，應當將其轉化為β晶型，β晶型具有無水、不吸潮以及具有良好的流動性、較小的表面積、更好的穩(wěn)定性等特征，更加適合于藥用。然而，β晶型通常包含約2.5％的乙醇，超過ICH指南標準要求的0.5重量％。
[0006]美國專利US4,946,838報道了β晶型氨曲南的制備方法，即將α晶型結晶加入55
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60℃無水乙醇中結晶，在上述條件下α晶型可以暫時溶解于乙醇，然后析出結晶，形成β晶型氨曲南。所得β晶型的乙醇含量通常為約2.5％，遠超過ICH指南標準的不得超過0.5重量％的要求。
[0007]美國專利US7,452,991B2報道了低乙醇含量的β晶型氨曲南的制備方法，即在
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60
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5℃的低溫條件下，在快速攪拌(轉速500
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700rmp)的條件下析晶得到低于2.5％乙醇含量的β晶型氨曲南，該方法的反應溫度低、轉速太快，在生產(chǎn)上無法滿足，因此無法用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008]CN101195618A公開了一種β晶型無水氨曲南的生產(chǎn)方法，其通過使過濾后的溶液在較低的溫度下結晶，即通過降低結晶溫度來實現(xiàn)降低產(chǎn)物β晶型氨曲南中的乙醇含量。

技術實現(xiàn)思路

[0009]以下是對本文詳細描述的主題的概述。本概述并非是為了限制本申請的保護范圍。
[0010]本申請?zhí)峁┝艘环N制備β晶型氨曲南的方法。在本申請中，通過控制在β晶型氨曲南濕品干燥時干燥環(huán)境的濕度使得β晶型氨曲南濕品保持一定的水分含量，能夠將乙醇有
效地烘出，從而降低β晶型氨曲南產(chǎn)品中的乙醇含量，滿足ICH指南Q3C的乙醇含量不大于0.5重量％的要求。因此，本申請能夠實現(xiàn)乙醇含量低于0.5重量％的β晶型氨曲南的大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。
[0011]本申請?zhí)峁┝艘环N制備β晶型氨曲南的方法，包括以下步驟：
[0012](1)將α晶型氨曲南溶解在無水乙醇或無水乙醇和丙酮的混合溶液中，經(jīng)過重結晶，得到β晶型氨曲南濕品；以及
[0013](2)將所述β晶型氨曲南濕品在相對濕度保持為70％
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100％的干燥設備中在40℃
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70℃下在常壓下干燥2
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10小時或在真空下干燥2
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18小時，得到乙醇含量低于0.5重量％的β晶型氨曲南。
[0014]在本申請的實施例中，在步驟(2)中，通過超聲波加濕或通過淺水盤加濕控制所述干燥機中的相對濕度為70％
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100％。
[0015]在本申請的實施例中，在步驟(2)中，所述干燥設備為旋轉真空干燥機或常壓干燥箱。
[0016]在本申請的實施例中，在步驟(2)中，常壓干燥溫度為50℃
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70℃，優(yōu)選地60℃
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70℃。
[0017]在本申請的實施例中，在步驟(2)中，真空干燥溫度為40℃
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70℃，優(yōu)選地40℃
?
50℃。
[0018]在本申請的實施例中，在步驟(2)中，干燥設備內(nèi)部的相對濕度保持為70％
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100％，優(yōu)選地為80％
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100％。
[0019]在本申請的實施例中，在步驟(2)中，在40℃
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70℃下，將所述β晶型氨曲南濕品在旋轉真空干燥機旋轉真空干燥1
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3小時，然后在常壓下通過加濕使干燥機內(nèi)濕度為80％
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100％持續(xù)30分鐘
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1小時，停止加濕，然后旋轉真空干燥1
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3小時，重復該過程超過2次，最后旋轉真空干燥1
?
3小時，得到乙醇含量低于0.5重量％的β晶型氨曲南。
[0020]在本申請的實施例中，在步驟(1)中，將α晶型氨曲南溶解在1
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10℃的無水乙醇或無水乙醇和丙酮的混合溶液中，攪拌1
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3小時，然后升溫至30℃
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35℃析晶2
?
3小時，過濾，得到β晶型氨曲南濕品，
[0021]在本申請的實施例中，在步驟(1)中，在使用無水乙醇和丙酮的混合溶液的情況下，無水乙醇和丙酮的體積比為5:1至2:1，優(yōu)選地為3:1至2:1。
[0022]在本申請中使用的α晶型氨曲南在本申請中使用的α晶型氨曲南可以使用已知的方法，例如在CN1681812A、美國專利US5,194,604等中公開的方法制備，或者可以商購獲得。
[0023]在本申請中，通過在β晶型氨曲南濕品的烘料過程中以加濕的方式在水分被烘出的同時補充一定的水分，確保乙醇被烘出至含量不大于0.5重量％。即，本申請通過控制β晶型氨曲南濕品的干燥過程中β晶型氨曲南的水分含量，從而將β晶型氨曲南濕品中的乙醇烘出。本申請從大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的角度解決了β晶型氨曲南產(chǎn)品中乙醇含量高的難題，使乙醇含量滿足ICH指南Q3C的不大于0.5重量％的要求。
[0024]本申請的其它特征和優(yōu)點將在隨后的說明書中闡述，并且，部分地從說明書中變得顯而易見，或者通過實施本申請而了解。本申請的其他優(yōu)點可通過在說明書中所描述的方案來實現(xiàn)和獲得。
附圖說明
[0025]圖1是根據(jù)本申請的實施例1獲得的β晶型氨曲南中殘留乙醇供試品的色譜圖。
[0026]圖2是根據(jù)本申請的實施例2獲得的β晶型氨曲南中殘留乙醇供試品的色譜圖。
[0027]圖3是根據(jù)本申請的實施例3獲得的β晶型氨曲南中殘留乙醇供試品的色譜圖。
[0028]圖4是根據(jù)本申請的實施例4獲得的β晶型氨曲南中殘留乙醇供試品的色譜圖。
[0029]圖5是根據(jù)本申請的實施例5獲得的β晶型氨曲南中殘留乙醇供試品的色譜圖。
[0030]圖6是根據(jù)本申請的對比例1獲得的β晶型氨曲南中殘留乙醇供試品的色譜圖。
[0031]圖7是根據(jù)本申請的對比例2獲得的β晶型氨曲南中殘留乙醇供試品的色譜圖。
具體實施方式
[0032]為使本申請的目的、技術方案和優(yōu)點更加清楚明白，下文中將對本申請的實施例進行詳細說明。需要說明的是，在不沖突的情況下，本申請中的實本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種制備β晶型氨曲南的方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)將α晶型氨曲南溶解在無水乙醇或無水乙醇和丙酮的混合溶液中，經(jīng)過重結晶，得到β晶型氨曲南濕品；以及(2)將所述β晶型氨曲南濕品在相對濕度保持為70％
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100％的干燥設備中在40
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70℃在常壓下干燥2
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10小時或在真空下干燥2
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18小時，得到乙醇含量低于0.5重量％的β晶型氨曲南。2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，在步驟(2)中，通過超聲波加濕或通過淺水盤加濕控制所述干燥機中的相對濕度為70％
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100％。3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，在步驟(2)中，所述干燥設備為旋轉真空干燥機或常壓干燥箱。4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，在步驟(2)中，常壓干燥溫度為50℃
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70℃，優(yōu)選地60℃
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70℃。5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，在步驟(2)中，真空干燥溫度為40℃
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70℃，優(yōu)選地40℃
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50℃。6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，在步驟(2)中，干燥設備內(nèi)部的相對濕度保持為70％
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【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：鄒鑫，王廷圣，李杰，曾令濤，楊明濤，
申請(專利權)人：廣安凱特制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：