本發明專利技術涉及通式（１）化合物的制備方法。本發明專利技術還涉及通式（５）和（６）的新化合物，它們可作為制備式（１）苯并二氮雜草的中間體。（*該技術在2021年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
,2－c]苯并二氮雜草的方法以及該方法中的新中間產物的制作方法
本專利技術涉及制備通式(1)之咪唑并苯并二氮雜草的新方法以該方法中的新中間產物 其中R1＝氫、C1-C6烷基、硝基、鹵素、氰基、C1-C4烷氧基、-CF3、羥基或C1-C6烷酰基氧基，R2和R3可相同或不同并代表氫、鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、氰基、C1-C6烷酰基、C2-C6炔基、C2-C6烯基，任選被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C3-C7環烷基，或者任選被鹵素、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代的芳基或雜芳基；X＝氫或鹵素，Y＝C1-C6烷氧基，或者X和Y一起代表-O-(CH2)n-O-，其中n＝1、2或3。本專利技術還包括通式5的苯基乙酸衍生物，其可作為制備藥理活性化合物的中間產物 其中R1＝氫、C1-C6烷基、硝基、鹵素、氰基、C1-C4烷氧基、-CF3、羥基或C1-C6烷酰基氧基，R2和R3可相同或不同并代表氫、鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、氰基、C1-C6烷酰基、C2-C6炔基、C2-C6烯基，任選被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C3-C7環烷基，或者任選被鹵素、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代的芳基或雜芳基；X＝氫或鹵素，Y＝C1-C6烷氧基，或者X和Y一起代表-O-(CH2)n-O-，其中n＝1、2或3；以及通式6的惡唑衍生物 其中R1＝氫、C1-C6烷基、硝基、鹵素、氰基、C1-C4烷氧基、-CF3、羥基或C1-C6烷酰基氧基，R2和R3可相同或不同并代表氫、鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、氰基、C1-C6烷酰基、C2-C6炔基、C2-C6烯基，任選被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C3-C7環烷基，或者任選被鹵素、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代的芳基或雜芳基；X＝氫或鹵素，Y＝C1-C6烷氧基，或者X和Y一起代表-O-(CH2)n-O-，其中n＝1、2或3。上述通式中的基團具有以下含意C1-C6烷基分別定義為直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基或己基。R2和R3中的C2-C6烯基分別包含至少一個雙鍵，例如是乙烯基、丙烯基、丁烯-1-基、異丁烯基、戊烯-1-基、2，2-二甲基-丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、或者己烯-1-基。如果R2和R3代表C2-C6炔基，則至少存在一個叁鍵，例如是乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、或者己炔-1-基。上述烯基或炔基也可任選被鹵原子取代。如果存在鹵代烷基，則可在一個或者多個位置處被鹵化，而且或可被全鹵化，例如-CF3。在上述基團中，鹵素定義為氟、氯、溴和碘。R2和R3中的芳基和雜芳基可任選地在一個、二個或者三個位置處被鹵素、C1-4烷氧基、或者C1-4烷基取代；任何的取代置換都是可能的。芳基和雜芳基可為單環或者二環化合物，并包含5-12個環原子、優選5-9個環原子，例如，芳基例如是苯基、聯苯基、萘基、或者茚基，而雜芳基例如是噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、1，3，4-惡二唑-2-基、1，2，4-惡二唑-5-基、1，2，4-惡二唑-3-基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、或者苯并呋喃基，其包含1-3個雜原子，例如硫、氧和/或氮。優選的基團是2-噻吩基、3-噻吩基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和苯基。R2和R3定義中的C3-C8環烷基例如是環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。對于直鏈或支鏈脂族羧酸中的C1-C6烷酰基，合適的有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丙基羰基、己酰基、戊酰基、或三甲基乙酰基。R1優選代表氫、氯、硝基、甲氧基；R2和R3優選代表氫、或C1-4烷基或苯基；X和Y優選一起代表-O-CH2-O-。制備通式1化合物的方法描述于WO 97/28163中。本專利技術的目的是提供一種制備通式1化合物的新合成方法。本專利技術的目的還在于通式5和6之新的中間產物，這些產物是在上述合成方法框架中處理的，而且其本身或者衍生物可用作合成目標分子的起始物。與現有技術中的已知合成方法相比，根據本專利技術的方法需要更少的中間步驟，純制步驟的數目顯著減少，而且總產率增加。根據本專利技術的方法還使工業規模地制造通式1化合物成為可能。因此，本專利技術包括制備通式1之咪唑并苯并二氮雜草的方法，其中R1、R2和R3以及X和Y的定義如上所述，該方法是由通式4的苯基乙酸起始， 其中X、Y和R1的定義如上所述，a)用式5a的醇進行酯化， 形成通式5的苯基乙基乙酸酯， 其中X、Y、R1、R2和R3的定義如上所述，b)與氨或氨供體進行縮合，形成通式6的惡唑， 其中X、Y、R1、R2和R3的定義如上所述，隨后進行肼解形成通式1的化合物。通式1的咪唑并苯并二氮雜草是根據以下合成路線1來合成的。合成路線1 通式2化合物反應形成通式3化合物是根據本領域已知的Friedel-Crafts反應方法實施的(例如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1991，169-173)。例如，通式2的化合物在Lewis酸(如四氯化錫、三氯化鋁、四氯化鈦)以及酰化劑(如苯甲酰氯、苯甲酸酐或其他活化羧酸衍生物)存在下進行反應。如果在反應混合物中添加額外的N，N-二甲基乙酰胺，則可顯著增加產率。作為溶劑，例如可以使用鹵代烴，如二氯甲烷或二氯乙烷以及他們的混合物。反應在-30至50℃的溫度范圍內進行，優選溫度范圍是0-25℃。通式3化合物反應形成通式4化合物是根據本領域已知的皂化反應法實施的。例如，通式3的化合物在堿(如堿金屬氫氧化物，優選氫氧化鈉)存在下于溶劑(如低級醇，優選伯醇，或者水或者他們的混合物)中加熱。反應溫度范圍可為25-150℃，但優選為70-110℃。通式4化合物反應形成通式5化合物是根據本領域已知的酯化反應法實施的。例如，在活化試劑如羰基二咪唑以及式(5a)醇如3-羥基-2-丁酮存在下，使通式4的化合物反應。 作為溶劑，可使用鹵代烴，如二氯甲烷或二氯乙烷，以及THF和他們的混合物。反應溫度范圍可以是-20℃至100℃，但優選為0-25℃。R2和R3可根據標準方法在通式5的化合物中進行改變，這對于本領域技術人員是已知的。這可通過在酯化步驟中使用其他的醇來實施，不過也可通過重新酯化已經存在的酯來實施。R2和R3因此可代表以下基團氫、鹵素、烷氧基、羥基、氰基、烷酰基、任選取代的炔基、任選取代的烯基，任選被鹵素、羥基、或者烷氧基取代的烷基，環烷基，或者任選取代的芳基或雜芳基。通式5化合物反應形成通式6化合物是根據本領域已知的通過縮合羰基和氨制備惡唑類化合物的方法實施的。例如，在乙酸銨、氨、氨溶液或者其他氨供體(如乙酰胺或者甲酰胺)存在下，在乙酸存在下使通式5的化合物反應。作為溶劑，可以使用鹵代烴，如二氯甲烷或二氯乙烷；有機酸，如甲酸或乙酸；以及低級醇，如甲醇或乙醇，但還可使用乙二醇以及他們的混合物。反應溫度范圍是0-150℃，優選的溫度范圍是50-100℃。通式6化合物反應形成通式1化合物是根據本領域已知的肼解或者形成腙的方法實施的。例如，通式6的化合物在肼或者水合肼存在下本文檔來自技高網...
【技術保護點】
制備通式１之咪唑并［１，２－ｃ］［２，３］苯并二氮雜草的方法，＊＊＊ （１）其中：Ｒ↑［１］＝氫、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、硝基、鹵素、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、－ＣＦ↓［３］、羥基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷酰基氧基 ，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可相同或不同并代表氫、鹵素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、羥基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷酰基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基，任選被鹵素、羥基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基取代的Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］環烷基，或者任選被鹵素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取代的芳基或雜芳基；Ｘ＝氫或鹵素，Ｙ＝Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，或者Ｘ和Ｙ一起代表－Ｏ－（ＣＨ↓［ ２］）↓［ｎ］－Ｏ－，其中ｎ＝１、２或３；該方法是由通式４的苯基乙酸起始，＊＊＊ （４）其中Ｘ、Ｙ和Ｒ↑［１］的定義如上所述，ａ）用式５ａ的醇進行酯化，＊＊＊ （５ａ）形成通式５的苯基乙基乙酸酯，＊＊＊ （５） 其中：Ｘ、Ｙ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］的定義如上所述，ｂ）與氨或氨供體進行縮合，形成通式６的惡唑，＊＊＊ （６）其中：Ｘ、Ｙ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］的定義如上所述，隨后進行肼解形成通式１的化合物：＊＊ ＊ （Ⅰ）其中：Ｘ、Ｙ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］的定義如上所述。...
【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：埃里克溫特，馬蒂亞斯施奈德，烏爾夫蒂爾斯塔姆，
申請(專利權)人：舍林股份公司，
類型：發明
國別省市：DE[德國]
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