一種阿哌沙班雜質的制備方法技術

本發明專利技術提供了一種阿哌沙班雜質6

【技術實現步驟摘要】
一種阿哌沙班雜質的制備方法


[0001]本專利技術屬于醫藥
，具體涉及一種阿哌沙班雜質的制備方法。

技術介紹

[0002]阿哌沙班(Apixaban)是新型的口服抗凝藥物，由輝瑞(Pfizer)與百時美施貴(Bristol
?
Myers Squibb，BMS)聯合研發，2007年，百時美施貴寶與輝瑞正式執行全球戰略性合作協議，聯合開發并銷售抗凝血產品阿哌沙班；2011年，在歐盟27國及冰島、挪威，率先批準用于擇期髖關節或膝關節置換手術成人患者靜脈血栓癥的預防；于2011年5月18日獲歐洲藥物管理局(EMA)批準上市，于2012年12月25日獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構(PMDA)批準上市，之后于2012年12月28日獲美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，2013年1月，獲得中國國家食品藥品監督管理局頒發的進口藥品許可證，用于髖關節或膝關節擇期置換術的成年患者，預防靜脈血栓栓塞事件(VTE)，于2013年1月22日獲得中國食品藥品監督管理局(CFDA)批準上市，然后于2013年4月正式在中國上市。
[0003]化合物1：6
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{4
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[(5
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氨基
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氧代戊基)氨基]苯基}
?1?
(4
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甲氧基苯基)
?7?
氧代
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4，5，6，7
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四氫
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1H
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吡唑并[3，4
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c]吡啶
?3?
甲酰胺是阿哌沙班在堿性條件下降解產生的副產物，結構式如下：
[0004][0005]此雜質在原料藥的制備過程中會隨著堿濃度增加和反應時間延長增加顯著，但是由于它的結構與阿哌沙班比較相似，很難通過重結晶等純化手段將其除去，目前僅見一篇制備方法報道。
[0006]如何開發化合物1制備工藝，并制備出合格的化合物1對照品，將會對阿哌沙班藥品一致性評價研究工作以及其質量控制起到關鍵作用。
[0007]現有技術中有關阿哌沙班雜質的制備方法主要有如下一種：
[0008]金寧，陳江.等(專利CN107722007B)報道了阿哌沙班雜質是以1
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(4
?
氨基苯基)
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5，6
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二氫
?3?
(4
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嗎啉)
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2(1H)
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吡啶酮為起始原料，經與甲基5
?
鹵戊酸酯進行取代反應，再用Boc酸酐進行仲胺基的保護，再與[(4
?
甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯成環，后經氨解、脫Boc保護即得產物，具體反應式如下：
[0009][0010]上述現有合成路線具有以下缺點：
[0011]1)本方法反應路線較長，且成本較高，總收率較低。
[0012]2)Boc酸酐的使用，不僅增加了反應步驟，且易造成甲酯的水解和酰胺鍵的斷裂，進而增加副產物的產生，和后處理的難度，更一步的降低了產品的轉化率。
[0013]基于現有工藝的以上缺點，急需尋找一種合成路線短、成本較低、條件溫和、操作簡便、產品純度高的阿哌沙班雜質的制備方法。

技術實現思路

[0014]本專利技術的目的在于針對現有技術中存在的上述問題，提供一種操作簡單，制備成本低，收率高，且易于制備的阿哌沙班雜質的方法。
[0015]本專利技術人為了達到上述目標，進行了深入地研究，獲得了阿哌沙班雜質。本專利技術涉及以下內容：
[0016]1、步驟一：化合物2與化合物3在堿的作用下得到化合物4，所述的堿選自三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫中的一種；所選的溶劑選自N，N
?
二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯中的一種；
[0017]步驟二：化合物4在甲酰胺和醇鈉的作用下反應得到目標化合物1。
[0018]2、根據權利要求1所述的化合物4的制備方法，其特征在于，步驟一中所使用的化合物2與化合物3的摩爾比為1.0eq∶(0.8～4.0eq)，優選1.0eq∶(1.0～1.5eq)。
[0019]3、根據權利要求1所述的步驟二的制備方法，其特征在于，所選用的金屬堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的一種；溶劑可選取N，N
?
二甲基甲酰胺(DMF)、N，N
?
二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亞砜(DMSO)、N
?
甲基吡咯烷酮、吡咯烷酮的一種或多種。進一步優選為N，N
?
二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)。
[0020]4、根據權利要求1所述的化合物1的制備方法，其特征在于，步驟二中所使用的化合物4與甲酰胺、甲醇鈉的摩爾比為1.0eq∶(0.8～4.0eq)∶(1.1～5.0eq)，優選1.0eq∶(1.0～1.5eq)∶(1.5～3.0eq)。
[0021]本專利技術提供的阿哌沙班雜質的制備方法與現有技術相比，其有以下明顯的優勢：
[0022]1、直接利用市場上易得的5，6
?
二氫
?3?
(4
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嗎啉基)
?1?
[4
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(2
?
氧代
?1?
哌啶基)苯
基]?
2(1H)
?
吡啶酮(化合物2)作為起始原料，與[(4
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甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯(化合物3)進行反應成環，得到化合物4，避免了上述方法中需要引入Boc保護基，降低了副反應的發生，同時縮短了反應步驟，提高了轉化率，化合物4在甲酰胺和甲醇鈉的作用下，生成目標雜質化合物1。
[0023]2、起始原料和試劑在市場上容易獲取，價格便宜，大大節約了成本；
[0024]3、使用試劑都為常規簡單試劑，沒有使用昂貴、不便儲存、運輸、對設備要求高、有劇毒的試劑。在降低生產成本和損耗的同時符合綠色環保要求，對環境和操作人員不存在危險性。
[0025]4、合成路線短，純度高，收率高，成本低，適合制備。
[0026]5、通過使用良性溶劑進行精制，得到的阿哌沙班雜質終產品收率及純度高。
附圖說明
[0027]圖1；阿哌沙班雜質制備步驟
[0028]圖2：阿哌沙班雜質的HPLC圖譜(1)；
[0029]圖3：阿哌沙班雜質的HPLC圖譜(2)；
[0030]圖4：阿哌沙班雜質的核磁共振氫譜圖譜；
[0031]圖5：阿哌沙班雜質的核磁共振碳譜圖譜；
[0032]圖6：阿哌沙班雜質的質譜圖譜。
具體實施方式
[0033]本專利技術涉及一種阿哌沙班雜質制備方法。具體實施方式如下：
[0034]步驟一：5，6
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二氫
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(4
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嗎啉基)
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【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種化合物1所示的阿哌沙班雜質的制備方法，其特征在于，所述制備步驟為：化合物1的制備過程依次包括如下反應步驟：步驟一：化合物2與化合物3在堿的作用下得到化合物4，所述的堿選自三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫中的一種；所選的溶劑選自N，N
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二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯中的一種；步驟二：化合物4在甲酰胺和醇鈉的作用下反應得到目標化合物1。2.根據權利要求1所述的化合物1的制備方法，其特征在于，步驟一中所使用的化合物2與化合物3的摩爾比為1.0eq∶(0.8～4.0eq)，優選1.0eq∶(1.0～1.5eq)。3.根據權利要求1所述的化合物1的制備方法，其特征...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陸修濤，王艷飛，邵承偉，曹于平，
申請(專利權)人：南京海辰藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：