AZD5305的晶型及其制備方法和用途技術

本申請涉及藥物化學合成領域。具體而言，本申請涉及AZD5305的晶型及其制備方法和用途。本發明專利技術提供的晶型至少具有以下一種改進的特性：穩定性、結晶度、吸濕性、粒度分布、流動性、制劑可加工性、溶出、溶解度及生物利用度，符合藥用要求，能穩定儲存，制備方法簡便，對藥物的優化和進一步開發具有重要價值。物的優化和進一步開發具有重要價值。物的優化和進一步開發具有重要價值。

【技術實現步驟摘要】
AZD5305的晶型及其制備方法和用途


[0001]本申請涉及藥物化學合成領域。具體而言，本申請涉及AZD5305的晶型及其制備方法和用途。

技術介紹

[0002]PARP抑制劑是首類利用“合成致死”概念在臨床上取得成功的藥物。“合成致死”是指兩個非致死基因同時被抑制，導致細胞死亡的現象。然而，大多數第一代PARP抑制劑并未針對整個PARP家族的選擇性進行優化，這可能會引起不良作用，比如腸道毒性或血液學毒性，并且限制了它們與化療藥物聯用的能力。
[0003]AZD5305是阿斯利康開發的第二代PARP抑制劑，臨床上單藥或聯合其他抗腫瘤藥物治療晚期實體瘤。AZD5305的化學名稱為：5
?
[4
?
[(7
?
ethyl
?6?
oxo
?
5H
?
1,5
?
naphthyridin
?3?
yl)methyl]piperazin
?1?
yl]?
N
?
methylpyridine
?2?
carboxamide，結構如下式(I)所示：
[0004]
技術實現思路

[0005]本專利技術提供一種AZD5305的晶型，其至少具有以下一種改進的特性：穩定性、結晶度、吸濕性、粒度分布、流動性、制劑可加工性、溶出、溶解度及生物利用度，符合藥用要求，能穩定儲存，制備方法簡便，對藥物的優化和進一步開發具有重要價值。r/>[0006]本專利技術的第一方面，在于提供一種AZD5305的晶型1，使用Cu
?
Kα輻射，所述晶型1以2θ角度表示的X
?
射線粉末衍射圖譜(XRPD)在9.2
°±
0.2
°
、15.6
°±
0.2
°
、22.7
°±
0.2
°
、23.1
°±
0.2
°
和24.0
°±
0.2
°
2θ中的至少一處有特征峰；優選為至少三處有特征峰。
[0007]本專利技術優選技術方案中，所述晶型1的X
?
射線粉末衍射圖譜進一步在9.7
°±
0.2
°
、14.6
°±
0.2
°
、21.1
°±
0.2
°
和25.8
°±
0.2
°
2θ中的至少一處有特征峰。
[0008]本專利技術另一優選技術方案中，所述晶型1的X
?
射線粉末衍射圖譜進一步在11.2
°±
0.2
°
、16.3
°±
0.2
°
、19.0
°±
0.2
°
、26.4
°±
0.2
°
和27.5
°±
0.2
°
2θ中的至少一處有特征峰。
[0009]本專利技術又一優選技術方案中，所述晶型1的X
?
射線粉末衍射圖譜在以下衍射角2θ處具有特征峰及其相對強度：
[0010][0011][0012]在本專利技術優選的一個具體的技術方案中，所述晶型1具有基本如圖1所示的X
?
射線粉末衍射圖譜。
[0013]本專利技術優選技術方案中，所述晶型1的傅里葉紅外光譜(FT
?
IR)在3389cm
?1±
2cm
?1、1650cm
?1±
2cm
?1、1581cm
?1±
2cm
?1、1534cm
?1±
2cm
?1、1251cm
?1±
2cm
?1、1231cm
?1±
2cm
?1、1206cm
?1±
2cm
?1、1121cm
?1±
2cm
?1、914cm
?1±
2cm
?1、899cm
?1±
2cm
?1、858cm
?1±
2cm
?1、和677cm
?1±
2cm
?1中的至少一處具有特征峰。
[0014]在本專利技術優選的一個具體的技術方案中，所述晶型1為水合物。
[0015]本專利技術優選技術方案中，所述晶型1的FT
?
IR表征如圖4所示。
[0016]本專利技術優選技術方案中，所述晶型1的DSC表征基本如圖3所示。
[0017]本專利技術優選技術方案中，所述晶型1的TGA表征基本如圖2所示，加熱至100℃之前，有約2％的失重。
[0018]本專利技術優選技術方案中，所述晶型1的DVS表征如圖5所示，在45％RH至80％RH環境下，增重約1.1％，略有引濕性。
[0019]本專利技術優選技術方案中，所述晶型1的PLM表征如圖6所示，分布均勻。
[0020]本專利技術所述AZD5305的晶型1具有以下有益效果：
[0021]1)穩定性好。晶型1在加速條件下放置14天晶型保持不變；說明本專利技術的晶型1具有較好的穩定性。
[0022]2)引濕性低。晶型1表現為低引濕性。
[0023]3)晶型1分布均勻。晶型1的粒度分布均勻，可以直接應用于制劑工藝中，避免了復雜的原料藥前處理過程，簡化工藝過程，降低生產成本，提高藥物制劑的均一性，使藥物制劑的質量更加可控。
[0024]4)晶型1的水中穩定性好。
[0025]5)晶型1結晶度好，制備方法簡單，適合工業化生產。
[0026]本專利技術的第二方面，提供了一種AZD5305的晶型1的制備方法，所述制備方法包括以下方法中的任意一種：
[0027]1)將AZD5305在溶劑中制得混懸液，然后晶漿≥0.5天，分離得到晶型1；或
[0028]2)將AZD5305在良溶劑中制得溶清液，將溶清液與抗溶劑混合直至析出固體，分離得到晶型1；
[0029]優選地，方法1)中，所述AZD5305與溶劑的質量體積比(mg/mL)≥1:1；
[0030]更優選≥5，最優選為10
?
20；
[0031]優選地，方法1)中，所述溶劑為含水的混合溶劑；
[0032]進一步優選地，方法1)中，所述混合溶劑為選自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、四氫呋喃、1,4
?
二氧六環、DMSO、DMF和水的混合溶劑；更優選為乙腈和水的混合溶劑；
[0033]進一步優選地，方法1)中，所述混合溶劑中水的體積比為20
?
50％；更優選為30
?
40％；
[0034]優本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種AZD5305的晶型1，其特征在于，使用Cu
?
Kα輻射，所述晶型1以2θ角度表示的X
?
射線粉末衍射圖譜(XRPD)在9.2
°±
0.2
°
、15.6
°±
0.2
°
、22.7
°±
0.2
°
、23.1
°±
0.2
°
和24.0
°±
0.2
°
2θ中的至少一處有特征峰；優選為至少三處有特征峰。2.根據權利要求1所述的晶型1，其特征在于，所述晶型1的X
?
射線粉末衍射圖譜進一步在9.7
°±
0.2
°
、14.6
°±
0.2
°
、21.1
°±
0.2
°
和25.8
°±
0.2
°
2θ中的至少一處有特征峰。3.根據權利要求1或2所述的晶型1，其特征在于，所述晶型1的X
?
射線粉末衍射圖譜進一步在11.2
°±
0.2
°
、16.3
°±
0.2
°
、19.0
°±
0.20092
°
、26.4
°±
0.2
°
和27.5
°±
0.2
°
2θ中的至少一處有特征峰。4.根據權利要求1
?
3任一項所述的晶型1，其特征在于，所述晶型1具有基本如圖1所示的X
?
射線粉末衍射圖譜。5.根據權利要求1
?
4任一項所述的晶型1，其特征在于，所述晶型1的傅里葉紅外光譜(FT
?
IR)在3389cm
?1±
2cm
?1、1650cm
?1±
2cm
?1、1581cm
?1±
2cm
?1、1534cm
?1±
2cm
?1、1251cm
?1±
2cm
?1、1231cm
?1±
2cm
?1、1206cm
?1±
2cm
?1、1121cm
?1±
2cm
?1、914cm
?1±
2cm
?1、899cm
?1±
2cm
?1、858cm
?1±
2cm
?1、和677cm
?1±
2cm
?1中的至少一處具有特征峰。6.根據權利要求1...

【專利技術屬性】
技術研發人員：盛曉霞，盛曉紅，胡晨陽，
申請(專利權)人：杭州領業醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：