一種維利西呱中間體的制備方法技術

本發明專利技術提供了一種維利西呱中間體的制備方法，涉及涉及醫藥技術領域。本發明專利技術以2

【技術實現步驟摘要】
一種維利西呱中間體的制備方法


[0001]本專利技術涉及醫藥
，具體涉及一種維利西呱中間體的制備方法。

技術介紹

[0002]心衰是一種復雜的臨床綜合征，全球患病率和死亡率高，有研究表明心衰的5年生存率比某些癌癥要差，卻沒有得到和癌癥同等的重視，從而耽誤了疾病的治療。高血壓、糖尿病、冠心病等慢性病易導致心衰。維立西呱是一種可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)刺激劑，其作用機制是通過直接刺激sGC，增加細胞內cGMP的水平，從而松弛平滑肌和擴張血管，進一步降低心血管死亡率和心衰的風險。
[0003]5?
氟
?1?
(2
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氟苯基)
?
1H
?
吡唑酮基[3,4
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B]吡啶
?3?
甲腈是合成維利西呱的關鍵中間體。Markus Follmann等(Follmann M,AckerstaffJ,Redlich G,et al.Discovery of the soluble guanylate cyclase stimulator vericiguat(BAY 1021189)for the treatment of chronic heart failure[J].Journal of medicinal chemistry,2017,60(12):5146
?
5161.)報道了一種5
?
氟
?1?
(2
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氟苯基)
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>1H
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吡唑酮基[3,4
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B]吡啶
?3?
甲腈的制備方法，以四氟丙醇作為起始原料，經過7步反應得到目標中間體，反應路線如式1所示：
[0004][0005]專利WO2011147810A1公開了以2
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氯
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氟煙腈為起始物，與水合肼反應生成3
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氨基
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氟
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1H
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吡唑[3,4
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B]吡啶，然后經重氮化反應得到中間體5
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氟
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碘
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氮雜吲唑，再與和2
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氟溴芐反應得到5
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氟
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(2
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氟苯基)
?3?
碘
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1H
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吡唑酮基[3,4
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b]吡啶，最后和氰化亞銅反應生成關鍵中間體5
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氟
?1?
(2
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氟苯基)
?
1H
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吡唑酮基[3,4
?
B]吡啶
?3?
甲腈，其反應路線如式2所示：
[0006][0007]美國專利US20130338137A1公開了5
?
氟
?1?
(2
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氟苯基)
?
1H
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吡唑酮基[3,4
?
B]吡啶
?3?
甲腈的制備方法，其反應路線如式3所示：
[0008][0009]然而，上述合成方法普遍存在反應路線長，產物總收率低(29.6～36％)等問題。

技術實現思路

[0010]有鑒于此，本專利技術的目的在于提供一種維利西呱中間體的制備方法，本專利技術提供的制備方法反應路線短，產物總收率高。
[0011]為了實現上述專利技術目的，本專利技術提供以下技術方案：
[0012]本專利技術提供了一種維利西呱中間體的制備方法，包括以下步驟：
[0013]將2
?
氯
?5?
氟煙腈、2
?
氟芐基肼、第一亞銅類催化劑、堿性試劑、配位劑和有機溶劑混合，進行縮合環化反應，得到化合物II；
[0014]將所述化合物II與重氮化試劑、無機酸和水混合，進行重氮化反應，調節pH值至6.5～7.5，得到重氮化反應液；將所述重氮化反應液與氰化鹽和第二亞銅類催化劑混合，進行桑德邁爾反應，得到具有式I所示結構的維利西呱中間體；
[0015][0016]優選地，所述2
?
氯
?5?
氟煙腈與2
?
氟芐基肼的摩爾比為1：1～2.5。
[0017]優選地，所述第一亞銅類催化劑包括碘化亞銅；
[0018]所述2
?
氯
?5?
氟煙腈與第一亞銅類催化劑的摩爾比為1：0.01～0.1。
[0019]優選地，所述配位劑包括1,10
?
菲羅啉；
[0020]所述2
?
氯
?5?
氟煙腈與配位劑的摩爾比為1：0.1～0.5。
[0021]優選地，所述有機溶劑包括酰胺類溶劑、苯類溶劑和砜類溶劑中的至少一種。
[0022]優選地，所述縮合環化反應的溫度為60～100℃，時間為4～6.5h。
[0023]優選地，所述化合物II與重氮化試劑的摩爾比為1：1～2.5。
[0024]優選地，所述第二亞銅類催化劑包括氰化亞銅；
[0025]所述化合物II與第二亞銅類催化劑的摩爾比為1：1～1.5。
[0026]優選地，所述氰化鹽包括氰化鉀和/或氰化鈉；
[0027]所述化合物II與氰化鹽的摩爾比為1：1.2～3。
[0028]優選地，所述重氮化反應的溫度為
?
5～5℃，所述桑德邁爾反應的溫度為60～80℃，所述重氮化反應和桑德邁爾反應的時間獨立地為10～40min。
[0029]本專利技術提供了一種維利西呱中間體的制備方法，包括以下步驟：將2
?
氯
?5?
氟煙
腈、2
?
氟芐基肼、第一亞銅類催化劑、堿性試劑、配位劑和有機溶劑混合，進行縮合環化反應，得到化合物II；將所述化合物II與重氮化試劑、無機酸和水混合，進行重氮化反應，調節pH值至6.5～7.5，得到重氮化反應液；將所述重氮化反應液與氰化鹽和第二亞銅類催化劑混合，進行桑德邁爾反應，得到具有式I所示結構的維利西呱中間體。本專利技術以2
?
氯
?5?
氟煙腈和2
?
氟芐基肼為初始原料，經縮合環化反應，再與重氮化試劑進行重氮化反應，之后再與氰化鹽進行桑德邁爾反應即可制備得到維利西呱中間體—5
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氟
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(2
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氟苯基)
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1H
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吡唑酮基[3,4
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B]吡啶
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甲腈。本專利技術提供的制備方法合成路線短，目標產物總收率高，操作簡單，生產成本低，綠色環保，適宜工業化生產。如實施例測試結果所示，本專利技術提供本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種維利西呱中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：將2
?
氯
?5?
氟煙腈、2
?
氟芐基肼、第一亞銅類催化劑、堿性試劑、配位劑和有機溶劑混合，進行縮合環化反應，得到化合物II；將所述化合物II與重氮化試劑、無機酸和水混合，進行重氮化反應，調節pH值至6.5～7.5，得到重氮化反應液；將所述重氮化反應液與氰化鹽和第二亞銅類催化劑混合，進行桑德邁爾反應，得到具有式I所示結構的維利西呱中間體；2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述2
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氯
?5?
氟煙腈與2
?
氟芐基肼的摩爾比為1：1～2.5。3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一亞銅類催化劑包括碘化亞銅；所述2
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氯
?5?
氟煙腈與第一亞銅類催化劑的摩爾比為1：0.01～0.1。4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述配位劑包括1,10
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張俊勇，張有新，吳偉，杜曉行，
申請(專利權)人：上海裕蘭生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：