化學(xué)方法和新中間體技術(shù)

制備通式（Ｉ）化合物和其可藥用鹽和溶劑化物的方法，其特征在于，將通式（ＩＩ）所示的Ｎ－（氨基－硫代－甲基）－１Ｈ－吲哚－２－甲酰胺與通式（ＩＩＩ）的α－鹵代酮反應(yīng)，其中Ｘ表示鹵原子。（*該技術(shù)在2021年保護(hù)過(guò)期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)的主題是制備通式(I)化合物及其可藥用鹽和溶劑化物的新方法，-其中R1表示氫或甲基，R2、R3、R4、R5各自獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基、羥基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基或氨基或鹵原子，R表示氫、-(CH2)nR6或通式a.)基團(tuán)，其中R6表示羧基或-COOR7，R7表示C1-4烷基，n＝1、2、3、4或5，m＝0或1，R8表示通式b.)所示的取代苯基，其中R10表示氫或甲氧基，R11表示氫、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或鹵原子，R12表示氫、甲基、乙基、甲氧基或鹵原子，或R11和R12一起構(gòu)成亞甲二氧基，R9表示-CH2-R13、-(CH2)2-R13、-S-CH2-R13、-CH2-S-R13或C5-8烷基，其中R13表示C5-7環(huán)烷基，條件是，R10、R11和R12不能同時(shí)為氫。通式(I)化合物是縮膽囊肽A(CCK-A)激動(dòng)劑，用于治療胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在WO 99/15525中描述了通式(I)化合物的制備方法。根據(jù)其中給出的方法，將通式(IV)的2-氨基噻唑衍生物與通式(V)的酸反應(yīng)，制得通式(I)化合物，式(IV)中的R8和R9以及式(V)中的R1、R2、R3、R4和R5的含義同上。本專利技術(shù)的主題是制備通式(I)化合物及其可藥用鹽和溶劑化物的新方法，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9定義同上，其特征在于，將通式(II)的N-(氨基-硫代-甲基)-lH-吲哚-2-甲酰胺與通式(III)的α-鹵代酮反應(yīng)，式(II)中R1、R2、R3、R4、R5和R定義同上，式(III)中X表示鹵原子，R8和R9定義同上，并將得到的通式(I)化合物或其溶劑化物轉(zhuǎn)化為其鹽或從其鹽中釋放出通式(I)化合物。通式(II)與通式(III)化合物的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑存在下，在室溫-120℃，優(yōu)選在80-120℃下進(jìn)行。至于溶劑，優(yōu)選極性溶劑，例如，可以使用N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮。通過(guò)將反應(yīng)混合物加入質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選將反應(yīng)混合物加入水或醇或二者混合物中，或通過(guò)向反應(yīng)混合物中加入乙醇胺和乙醇，從反應(yīng)混合物中沉淀出得到的通式(I)化合物。通過(guò)過(guò)濾，可從反應(yīng)混合物中分離出產(chǎn)物。通式(II)所示的原料N-(氨基硫代甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺是新化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R的定義同上。根據(jù)上文，本專利技術(shù)還涉及通式(II)的新化合物及其制備方法，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R的定義同上。本專利技術(shù)通式(II)所示的N-(氨基硫代甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺可制備如下將通式(V)的1H-吲哚-2-羧酸，其中R1、R2、R3、R4、R5和R定義同上，轉(zhuǎn)化為通式(VI)的1H-吲哚-2-羧酸鹵化物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R定義同上且Hlg表示鹵素，將得到的通式(VI)化合物與硫氰酸鉀反應(yīng)，并將得到的通式(VIII)異硫氰酸酯與氨或氫氧化銨反應(yīng)，式(VIII)中R1、R2、R3、R4、R5和R的定義同上。根據(jù)文獻(xiàn)公開(kāi)的已知方法，采用合適的酸能制得通式(VI)所示的酰基鹵，優(yōu)選酰基氯，例如，對(duì)于酰基氯而言，優(yōu)選不使用溶劑或在非質(zhì)子溶劑存在下通過(guò)將酸與亞硫酰氯一起回流來(lái)制備酰基氯。在偶極非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選在丙酮或甲基乙基酮中進(jìn)行回流，用通式(VI)的酰基鹵酰化硫氰酸鉀，該酰化作用發(fā)生在硫原子上，并得到通式(VII)所示的硫氰酸酯衍生物，該衍生物通過(guò)快速熱重排轉(zhuǎn)化為通式(VIII)的異硫氰酸酯。該化合物相當(dāng)不穩(wěn)定，因此不進(jìn)行分離直接用于下一步反應(yīng)。在0-30℃，通過(guò)用氨氣或氫氧化銨飽和反應(yīng)混合物，加入氨。通過(guò)過(guò)濾可從反應(yīng)混合物中分離出產(chǎn)物。通式(V)的化合物，其中R、R1、R2、R3、R4和R5的定義同上，可從市場(chǎng)購(gòu)得或根據(jù)WO 99/15525公開(kāi)的方法制得。采用文獻(xiàn)公開(kāi)的已知方法，通過(guò)將合適的通式(IX)的酮衍生物鹵化，其中R8和R9定義同上，優(yōu)選在二氯甲烷將其與溴反應(yīng)，可制得通式(III)所示的原料α-鹵代酮衍生物，其中X表示鹵原子，優(yōu)選溴原子，R8和R9定義同上。根據(jù)文獻(xiàn)公開(kāi)的方法(WO 99/15525)，在非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選在二氯甲烷中，在路易斯酸，如TiCl4、AlCl3或FeCl3存在下，通過(guò)將合適取代的甲氧基苯與合適的酰基氯進(jìn)行弗瑞德-克來(lái)福特酰化反應(yīng)，可制得通式(IX)酮衍生物，其中R8和R9定義同上。根據(jù)文獻(xiàn)公開(kāi)的常規(guī)方法，采用市售的合適酸，通過(guò)例如與亞硫酰氯、草酰氯或與POCl3/DMF反應(yīng)，可制得酰基鹵，其中R9表示-CH2R13、(CH2)2-R13或(C5-8)烷基。通式(III)化合物是新化合物，其中，R9表示環(huán)烷基甲硫基或環(huán)烷基硫代甲基且R8定義同上。本專利技術(shù)還涉及新的通式(III)化合物和其制備方法，其中，R9表示環(huán)烷基甲硫基或環(huán)烷基硫代甲基，R8定義同上。根據(jù)本專利技術(shù)，在0-5℃，在非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選在二氯甲烷中，在路易斯酸，優(yōu)選TiCl4或AlCl3存在下，將通式(X)的甲氧基苯，其中R10、R11和R12定義同上，用通式(XI)的酰基氯進(jìn)行酰化，其中R14表示(C5-7)環(huán)烷基，o表示1或2和p表示0或1，然后，根據(jù)文獻(xiàn)中的方法，在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行鹵化，優(yōu)選在二氯甲烷中用溴進(jìn)行溴化，可制得通式(III)的新化合物，其中R9表示環(huán)烷基甲硫基或環(huán)烷基硫代甲基，R8定義同上。在非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選在二氯甲烷中，將通式(XII)的酸，其中R14、o和p定義同上，與亞硫酰氯或草酰氯反應(yīng)，可制得通式(XI)的酰基氯，其中R14、o和p定義同上。在堿性介質(zhì)中，用通式(XIV)的溴代烷基羧酸酯，其中R15表示甲基或乙基且o定義同上，優(yōu)選用溴乙酸甲酯(o＝1)或用3-溴丙酸乙酯(o＝2)，將通式(XIII)所示的合適環(huán)烷基甲硫基或環(huán)烷基硫代甲基化合物烷基化，然后將酯基水解，可制得通式(XII)的酸，其中R14、o和p定義同上。通式(XIII)的環(huán)烷硫基化合物可從市場(chǎng)購(gòu)得，或者，可以制備如下在質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選在乙醇中，將市售的合適的通式(XV)環(huán)烷基甲基溴與硫脲反應(yīng)，并用堿性氫氧化物溶液，優(yōu)選用氫氧化鈉溶液水解得到的通式(XVI)的S-烷基異硫脲鎓鹽，其中R14定義同上和p＝0。通過(guò)下述實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本專利技術(shù)，本專利技術(shù)的權(quán)利要求不受實(shí)施例制備通式(II)化合物1)制備N-(氨基硫代甲基)-5，7-二甲基-1-(甲氧基羰基甲基)-IH-吲哚-2-甲酰胺將78.35g(0.30mol)5，7-二甲基-2-(羥基羰基)-lH-吲哚-1-乙酸甲酯、390ml二氯甲烷和24.08ml(39.26g＝0.33mol)亞硫酰氯的混合物加熱回流并攪拌。在約45分鐘內(nèi)溶解固體原料。將深色溶液再加熱回流1小時(shí)，然后進(jìn)行真空蒸發(fā)，并使150ml甲苯餾過(guò)殘余物。在40-50℃下，將固體殘余物溶解在500ml甲基乙基酮中，并在大約20分鐘內(nèi)，將其加入到29.15g(0.30mol)硫氰酸鉀和150ml甲基乙基酮的回流攪拌的懸浮液中。再回流混合物30分鐘，然后冷卻至+5℃。攪拌并將外部冷氨氣導(dǎo)入混合物中，同時(shí)將溫度升至34℃，從溶液中沉淀出黃色晶體產(chǎn)物。當(dāng)溫度開(kāi)始下降時(shí)(約10分鐘后)，關(guān)閉氣體入口，在5-10℃浴中靜置反應(yīng)混合物1小時(shí)本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
制備通式（Ⅰ）化合物、其可藥用鹽和溶劑化物的方法，其中Ｒ↑［１］表示氫或甲基，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］各自獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基、羥基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基或氨基或鹵原子，Ｒ表示氫、 －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↑［６］或通式ａ．）基團(tuán)，其中Ｒ↑［６］表示羧基或－ＣＯＯＲ↑［７］，Ｒ↑［７］表示Ｃ↓［１－４］烷基，ｎ＝１、２、３、４或５，ｍ＝０或１，Ｒ↑［８］表示通式ｂ．）所示的取代苯基，其中 Ｒ↑［１０］表示氫或甲氧基，Ｒ↑［１１］表示氫、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或鹵原子，Ｒ↑［１２］表示氫、甲基、乙基、甲氧基或鹵原子，或Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］一起構(gòu)成亞甲二氧基，Ｒ↑［９］表示－ＣＨ↓［２］－Ｒ ↑［１３］、－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｒ↑［１３］、－Ｓ－ＣＨ↓［２］－Ｒ↑［１３］、－ＣＨ↓［２］－Ｓ－Ｒ↑［１３］或Ｃ↓［５－８］烷基，其中Ｒ↑［１３］表示Ｃ↓［５－７］環(huán)烷基，條件是，Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］ 不能同時(shí)為氫，其特征在于，將通式（Ⅱ）的Ｎ－（氨基－硫代－甲基）－１Ｈ－吲哚－２－甲酰胺與通式（Ⅲ）的α－鹵代酮反應(yīng)，式（Ⅱ）中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ定義同上，式（Ⅲ）中Ｘ表示鹵原子，Ｒ↑［８］和 Ｒ↑［９］定義同上，并將得到的通式（Ⅰ）化合物或其溶劑化物轉(zhuǎn)化為其鹽或從其鹽中釋放出通式（Ⅰ）化合物。...

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：S博科泰，G高隆博什，F豪伊杜，I海爾邁茨，A霍瓦特，J伊萬(wàn)尼奇，G基什，L納吉，B波達(dá)尼，A西蒙，J希波什，A什邁爾科內(nèi)伊塞克，A紹博，A沃什瓦里，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：薩諾費(fèi)合成實(shí)驗(yàn)室，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：FR[法國(guó)]