本發明專利技術涉及氟苯尼考中間體的制備方法，特別涉及Ｄ－蘇式－２－（二氯甲基）－４，５－二氫－５－［對－（甲砜基）苯基］－４－噁唑甲醇的制備方法。具體為１００份的Ｄ－對甲砜基苯絲氨酸乙酯（Ｉ）溶于５００份～７００份甲醇中，加入２４份～２７份的鉀硼氫，反應溫度為３０－５０℃，反應４～８小時，回收甲醇至８０份－１５０份，加入２３０份－３００份甘油，用酸中和反應溶液，調節溶液ｐＨ為７－１０，加入４２份～４５份二氯乙腈，生成Ｄ－－蘇式－２－（二氯甲基）－４，５－二氫－５－［對－（甲砜基）苯基］－４－噁唑甲醇（Ⅲ）。具有工藝步驟少，操作簡單，成本低的特點。
【技術實現步驟摘要】
,5-二氫-5--4-噁唑甲醇的制備方法
本專利技術涉及氟苯尼考中間體的制備方法，特別涉及D-蘇式-2-(二 氯甲基)_4， 5-二氫-5--4-噁唑甲齊的制備方法。二
技術介紹
氟苯尼考是一種獸用廣譜抗生素，可用于治療動物的革蘭氏陽 性、革蘭氏陰性和立克次體引起的感染。其合成方法如CN1233244A 采用D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯(I )還原，酸化成D-蘇式-2-氨基 -l--l， 3-丙二醇(ADS， II),或甲砜霉素水解得 ADS，酸性條件下由二氯乙腈在甘油溶劑下合成環合物A D-蘇式 -2- (二氯甲基)-4， 5-二氫+-4-噁唑甲醇(IV) 和D-蘇式-2- (二氯甲基)-4， 5-二氫-5--4-噁唑 甲醇(III) (A:B=30: 70)，分離出A，用飽和氨的異丙醇溶液、80°C 反應2小時，異構化轉化為B;或如CN 101020666A用D-對甲砜基苯 絲氨酸乙酯還原中間體酸化成ADS,再加酸成鹽 (HCL,H2S04,CH3COOH)后在異丙醇溶液中用堿再調節PH進行環 合。以上都具有工藝步驟長，操作繁瑣，成本居高不下等缺點。三、
技術實現思路
要解決的技術問題本專利技術要解決的技術問題是提供一種新的制備氟苯尼考中間體D-蘇式-2- (二氯甲基)-4， 5-二氫-5--4-噁唑甲 醇(III)的方法，具有工藝步驟少，操作簡單，成本低的特點。 技術方案氟苯尼考中間體D-蘇式-2- (二氯甲基)-4， 5-二氫-5-_4-噁唑甲醇(III)的制備方法，步驟如下(重量份)100份的D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯(I )溶于甲醇(500份~700 份)溶劑中，加入24份 27份的鉀硼氫KBH4， 30-50°C,反應時間 范圍4 8小時，還原生成化合物(V)，回收甲醇至80份-150份，加 入230份-300份甘油，用酸中和反應溶液，調節溶液pH到7.0-10.0， 化合物(V)與42份~45份二氯乙腈在甲醇和甘油混合溶劑中進行 環合反應，生成化合物(IV)和， 5-二氫-5--4-噁唑甲醇(m)，同時利用環合反應中生成的氨 氣溶解到溶液中形成甘油、甲醇和氨氣混合溶劑完成化合物(IV)向 D—蘇式-2- (二氯甲基)-4， 5-二氫-5--4-噁唑甲 醇(III)的轉換反應。常規方法純化D—蘇式-2- (二氯甲基)-4， 5-二氫_5_-4-噁唑甲醇(m)。本專利技術中pH對工藝影響至關重要，pH<7.0或pH>10.0將會影 響化合物(V)結構的保持，從而使得化合物(V)與二氯乙腈在甲 醇和甘油混合溶劑中難以進行環合反應。最佳pH為7.0-8.0， pH高 于10.0或低于7.0反應產物得率顯著下降。本專利技術另一個特點是同時利用環合反應中生成的氨氣溶解到溶液中形成甘油、甲醇和氨氣混合溶劑完成化合物(IV)向， 5-二氫-5--4-噁唑甲醇(III)的轉換反應。本專利技術是無水反應，其中所述的酸可以為礦酸如H2S04或有機酸如CH3COOH、 HCOOH，在這里僅是利用這些酸的酸性，中和溶 液，調節pH的作用。本專利技術中所述的常規方法純化0-蘇式-2- (二氯甲基)-4， 5-二 氫-5--4-醇甲基噁唑，是指本領域技術人員用公 知的純化技術，如重結晶，溶劑洗滌樣品，干燥樣品等。本專利技術中甲醇為純甲醇，含量為99%以上。 本專利技術涉及的化合物結構如下本專利技術中化合物(V )中M+N=4,M僅能為1,2,3,4整數，R為C i-Q 的烷基，是因為鉀硼氫KBH4除了可以反應物反應后，還可能進一步 與溶液中甘油，甲醇等反應。有益效果本專利技術由于反應過程中調節pH7-10，使得化合物(V)結構的 得以保持，后續利用生成的氨氣溶解在甲醇、甘油混合溶劑，促使化 合物(IV)異構轉化成產物(III)，因而本專利技術步驟少，操作簡單，得 率高，成本低。D-蘇式-2- (二氯甲基)-4， 5-二氫-5--4-噁唑甲 醇的質量指標熔點143-144。C;旋光度20D+11.5° (C， 2. 0 EtOH); 水分《0. 1%，含量>98%。成本比較表1本專利技術工藝與某某公司成本比較D酯甲醇 鉀硼氫甘油 二氯乙 腈本工藝 單位克5351.25 152.2某某公 司單位 克532 125 2.4價格本工藝某某公司單位元單位元單位元260130013002706480100808120200408896<table>table see original document page 7</column></row><table>由上表可看出采用本工藝D-蘇式-2- (二氯甲基)-4， 5-二氫-5--4-噁唑甲醇，原料生產成本為325.8元/克；而采用 某某公司的專利原料生產成本為457.9元/克。相比較而言，就單純的 原輔料，本工藝產品的成本僅為某某公司工藝成本的71.15%。四附圖說明圖1為本專利技術反應流程圖圖2為D—蘇式-2- (二氯甲基)-4， 5-二氫-5--4誦 噁唑甲醇(III)的紅外譜圖3為D--蘇式-2- (二氯甲基)-4， 5-二氫-5-國4-噁唑甲醇(III)的質譜圖4為D—蘇式-2- (二氯甲基)-4， 5-二氫-5--4-噁唑甲醇(III)的氫譜圖5為D—蘇式-2- (二氯甲基)-4， 5-二氫-5--4-噁唑甲醇(III)的碳譜五具體實施例方式D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯(I )購自浙江潤康藥業有限公司 甲醇為色譜純，鉀硼氫，甘油，異丙醇為分析純實施例l將D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯(I ) 100g加入到700g甲醇溶劑中，加 入27g鉀硼氫，在30-5(TC下反應，在6小時左右還原反應結束后。4(TC以下減壓蒸餾，除去600g甲醇，加入300g甘油形成混合溶劑， 加鹽酸中和，調節pH二7.5，加入二氯乙腈44g，在5(TC下攪拌18小 時，4(TC以下減壓蒸餾回收甲醇，加異丙醇水溶液，攪拌，過濾，烘 干，獲得0-蘇式-2- (二氯甲基)-4， 5-二氫-5--4國 噁唑甲醇(m) 103g。熔點143-144°C;旋光2QD+11.5， IRkb，、 3350， 2930， 1670; ESI-MS(M+1): 339.7;氫譜數據，碳譜數據如下 表2，得率103%。_^_^化合物(III) 參考化合物 化合物(III)~~參考化合物H-NMR(DMSO-d6) S C-麗R(DMS0-d6) S8. 00 (d, J=8. 3Hz， 2H)8. 00 (d， J=8. 3Hz, 2H)160.9161. 07. 60 (d， J=8. 3Hz， 2H)7. 60 (d, J=8. 3Hz，2H)145.9146.07.25(s， 1H)7. 26(s， IH)140.6140.65. 75(d, J=6. 4Hz. 1H)5. 75 (d， J=6. 4Hz. IH)127.6127.85. 18(d， J=5. 6Hz， 1H)5. 18 (d， J=5. 6Hz， IH)126. 1126. 14. 09—4. 08 (m， 1H)4. 10-4. 05 (m， IH)82.983.03. 73-3.71 (m, IH)3. 75-3.65 本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種Ｄ－蘇式－２－（二氯甲基）－４，５－二氫－５－［對－（甲砜基）苯基］－４－噁唑甲醇（Ⅲ）的制備方法，以下步驟以重量份計： １００份的Ｄ－對甲砜基苯絲氨酸乙酯（Ⅰ）溶于５００份～７００份甲醇中，加入２４份～２７份的鉀硼氫，反應溫度為３０－５０℃，反應４～８小時，回收甲醇至８０份－１５０份，加入２３０份－３００份甘油，用酸中和反應溶液，調節溶液ｐＨ為７－１０，加入４２份～４５份二氯乙腈，生成Ｄ－－蘇式－２－（二氯甲基）－４，５－二氫－５－［對－（甲砜基）苯基］－４－噁唑甲醇（Ⅲ）。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：周留扣，唐忠松，張漢興，
申請(專利權)人：張家港市恒盛藥用化學有限公司，
類型：發明
國別省市：32[中國|江蘇]
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。