本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種氯沙坦鉀新的制備方法，主要是以２－正丁基－４－氯－１Ｈ－咪座－５－甲酰基為原料與２－［Ｎ－（三苯甲基）－四氮唑］苯基硼酸經(jīng)過ｓｕｚｕｋｉ反應(yīng)，再經(jīng)脫保護(hù)得到氯沙坦。本發(fā)明專利技術(shù)主要避免了成四氮唑步驟，使得反應(yīng)更為高效，安全。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物合成，具體涉及氯沙坦鉀新的制備方法，其中間體2-正丁基-4-氯-1--4-基]甲基]-lH-咪座-5-甲醇(2)的制備方法；氯沙坦鉀的結(jié)構(gòu)式如1 所示，中間體的結(jié)構(gòu)式如圖2所示。1 2 2_正丁基_4-氯-1--4-基〗甲 基]-111-咪座-5-甲醇單鉀鹽通常命名為氯沙坦鉀，在治療高血壓方面 有很大的應(yīng)用。是一種趨于流行的非肽類血管緊張素II (ATII)受 體詰抗劑。
技術(shù)介紹
已有的關(guān)氯沙坦鉀的合成大都數(shù)是從從聯(lián)苯的衍生物開始反應(yīng)， 有些聯(lián)苯衍生物直接就從四氮唑聯(lián)苯衍生物開始反應(yīng)，起點(diǎn)較高，原 料不易得到。如EP253310,US 5130 439,US 5310 928, US 5138 069,US5128 355,US 2515 155等。3如EP 253310的合成方法顯示如上述反應(yīng)方程式3所示，以2-正丁基 -4-氯-lH-咪座-5-甲醇以及2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-4-溴甲基聯(lián) 苯為原料經(jīng)過烷基化反應(yīng)，再經(jīng)過脫保護(hù)，成鉀鹽步驟得到氯沙坦鉀。 此種方法主要是原料難以得到，尤其是2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)—4-溴甲基聯(lián)苯難以在市場上購得。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供了一種新的制備氯沙坦鉀的方法，以2-正丁基-4-氯 -1&咪座-5-甲酰基與對溴芐溴為原料，經(jīng)過垸基化反應(yīng)，得到中間體 2-正丁基-4-氯-l--lH-咪座-5-甲酰基，中間體經(jīng)過硼氫化 鈉還原得到2-正丁基-4-氯-l--lH-咪座-5-甲醇，再由中間體與2-苯基硼酸經(jīng)過SUZUKI反應(yīng)得到2_正丁基_4_氯小-4-基]甲基]-lH-咪座-S-甲醇(6)，中間體6再經(jīng)過脫保護(hù)得到氯沙坦鉀(1)。所述得烷基化反應(yīng)是在有機(jī)堿存在下，由2-正丁基-4-氯-lH-咪座 -5-甲酰基與對溴芐溴在有機(jī)溶劑中，經(jīng)親核取代反應(yīng)得到中間體， 其中反應(yīng)溫度在-20-80。C;反應(yīng)時間在1-245小時內(nèi)。所述有機(jī)堿可以是三乙胺或二異丙基乙胺；所述熔劑選自四氫呋 喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六環(huán)甲醇，乙醇中任意一種。所述中間體中的甲酰基還原可以使用的還原劑為氫催化劑存在 下的氫氣，合適的硒化物或硅垸，氫硼化物。所述suzuki偶聯(lián)反應(yīng)是指2-正丁基-4-氯-l--lH-咪 座-5-甲醇與2-苯基硼酸在催化劑存在下， 經(jīng)SUZUKI偶聯(lián)得到2-正丁基-4-氯-1--4-基]甲基]-lH-咪座-5-甲醇。所述suzuki偶聯(lián)反應(yīng)溶劑可以是四氫呋喃，二乙氧基甲烷，二氯 甲烷，甲苯，二氧六環(huán)中任意一種，催化劑為醋酸鈀，三苯基磷，碳 酸鉀組合而成。所述整個反應(yīng)需要在無水無氧的條件下進(jìn)行，主要通過鼓氮?dú)鈦砻撗酢Ｋ雒摫Ｗo(hù)需要在酸性條件下進(jìn)行，所述酸性條件可以是無機(jī)酸 也可以是有機(jī)酸。所述氯沙坦轉(zhuǎn)變?yōu)槁壬程光浰玫膲A是無機(jī)強(qiáng)堿，氫氧化鉀；所 述反應(yīng)溶劑是極性溶劑水。以上工藝的優(yōu)點(diǎn)在于本專利技術(shù)的一種制備氯沙坦鉀的新方法，主 要是2-正丁基-4-氯-lH-咪座-5-甲酰基為原料與2-苯基硼酸經(jīng)過suzuki反應(yīng)，再經(jīng)脫保護(hù)得到氯沙坦。本專利技術(shù) 主要避免了成四氮唑步驟，使得反應(yīng)更為高效，安全。具體實(shí)施方式 實(shí)施例1 步驟a2-正丁基-4-氯小-lH-咪座-5-甲酰基的制備 在裝有干燥管，溫度計(jì)，滴液漏斗及機(jī)械攪拌的1000ml四口燒 瓶，加入2-正丁基-4-氯-lH-咪座-5-甲酰基2g， 二氯甲烷，攪拌溶解， 降溫。在-10-0。C (例-10。C， -5。C， -3°C， 0°C)，滴加2.5g對溴節(jié) 溴的二氯甲烷溶液；加畢，在0-10。C下，繼續(xù)反應(yīng)4到5小時，TLC 顯示原料基本消失；加入5%的碳酸氫鈉水溶液洗滌，飽和鹽水洗滌， 有機(jī)相減壓脫去二氯甲烷，得到2-正丁基-4-氯-l--lH-咪座_5_甲酰基4.2 g。粗產(chǎn)品無需進(jìn)一步純化，直接進(jìn)行下一步。 步驟b2-正丁基-4-氯-l--lH-咪座-5-甲醇的制備 將實(shí)施例1的產(chǎn)物溶于150ml的無水甲醇中。將溶液冷卻至0° C ，再攪拌下緩慢加入硼氫化鈉(一個小時)，直到亞胺反應(yīng)完，在溶液中加入40ml的水，將溶液在真空中蒸發(fā)，在所剩液體中加入 700ml水和100ml二氯甲烷，用鹽酸將溶液酸化至PH6。分離兩相， 取油相干燥并蒸出二氯甲烷，得到2-正丁基-4-氯-1--冚-咪座_5-甲醇4g。 步驟c2-正丁基-^氯-l-甲基]-lH-咪座-5-甲醇的制備0.5g三苯基磷溶于500 ml無水四氫呋喃，通過鼓氮?dú)鈦沓テ?中的氧氣。0.4g醋酸鈀加入到上述溶液，攪拌30min ，攪拌過程中 不停地鼓氮?dú)鈦沓酢?-正丁基-4-氯-l--lH-咪座-5-甲醇 4g,2-苯基硼酸2.4^碳酸鉀7§投入上述反 應(yīng)液中，通過鼓氮?dú)鈦沓シ磻?yīng)液中混雜的氧氣，加熱回流48小時。 反應(yīng)結(jié)束，冷卻過濾，濾液反復(fù)用用去離子水來洗滌。將有機(jī)相減壓 濃縮，析出固體。所得固體為2-正丁基-4-氯-1--4-基]甲基]-lH-咪座-5-甲醇12g。 步驟d2-正丁基-4-氯-1--4-基]甲 基]-lH-咪座-5-甲醇的制備在裝有回流冷凝管，溫度計(jì)及機(jī)械攪拌的1000ml三口燒瓶中， 加入實(shí)施例3的產(chǎn)物12 g，四氫呋喃(600ml)及鹽酸(37°/。， 70ml)， 攪拌溶解，有白色固體析出；加熱至60。C左右，反應(yīng)0.5小時，冷卻至室溫，用5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH=6.9-7.0，減壓濃縮。 殘余溶液用2mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)PH-2-3，析出固體。過濾，固體用水 洗滌，真空干燥，得到白色固體。所得固體為2-正丁基-4-氯-1--4-基]甲基]-lH-咪座-5-甲醇8g，即氯沙坦。 步驟e氯沙坦鉀的制備將實(shí)施例4中的氯沙坦加入到500 mL的乙腈中，形成懸浮液，攪 拌后加入KOH 85%的水溶液15 mL，攪拌15-20 min得到澄清的溶液， 通過共沸蒸餾出去水分。接下來繼續(xù)滴加乙腈，知到水的含量小于 0.1%。靜置結(jié)晶，過濾，得到氯沙坦鉀7.9 g。 實(shí)施例2 步驟a2畫正丁基-4-氯-l--lH-咪座-5-甲酰基的制備 在裝有干燥管，溫度計(jì)，滴液漏斗及機(jī)械攪拌的1000ml四口燒 瓶，加入2-正丁基-4-氯-lH-咪座-5-甲酰基2g，甲苯，二異丙基乙胺 3ml，攪拌溶解，降溫。在-10-0。C，滴加2.5g對溴芐溴的甲苯溶液； 加畢，在0-5。C下，繼續(xù)反應(yīng)6小時，TLC顯示原料基本消失；加入 5%的碳酸氫鈉水溶液洗滌，飽和鹽水洗滌，有機(jī)相減壓脫去甲苯， 得到2-正丁基-4-氯-l--lH-咪座-5-甲酰基4.2 g。粗產(chǎn)品 無需進(jìn)一步純化，直接進(jìn)行下一步。步驟b2-正丁基-4-氯-l--lH-咪座-5-甲醇的制備 將步驟a的產(chǎn)物溶于150ml的二氯甲烷中。將溶液冷卻至0°C ， 再攪拌下緩慢加入氰基硼氫化鈉(一個小時)，直到亞胺反應(yīng)完，在 溶液中加入40ml的水，將溶液在真空中蒸發(fā)，在所剩液體中加入 700mi水和100ml 二氯甲垸，用鹽酸將溶液酸化至PH6。分離兩相， 取油相用無水硫酸鎂干燥并蒸出二氯甲烷，得到2-正丁基-4-氯-1--lH-咪座-5-甲醇4g。 步驟c2-正丁基-4-氯-1-甲基]-lH-咪座-5-甲醇的制備0.5g三苯基磷溶于100 本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種氯沙坦鉀新的制備方法，其特征在于：反應(yīng)步驟為反應(yīng)式Ⅰ，所述反應(yīng)式Ⅰ中，以２－正丁基－４－氯－１Ｈ－咪座－５－甲酰基與對溴芐溴為原料，經(jīng)過烷基化反應(yīng)，得到中間體２－正丁基－４－氯－１－［４－溴－苯甲基］－１Ｈ－咪座－５－甲酰基，中間體經(jīng)過硼氫化鈉還原得到２－正丁基－４－氯－１－［４－溴－苯甲基］－１Ｈ－咪座－５－甲醇，再由中間體與２－［Ｎ－（三苯甲基）－四氮唑］苯基硼酸經(jīng)過ＳＵＺＵＫＩ反應(yīng)得到２－正丁基－４－氯－１－［［２’－（Ｎ’－三苯甲基－四氮唑－５－基）－［１，１’－聯(lián)苯］－４－基］甲基］－１Ｈ－咪座－５－甲醇，中間體再經(jīng)過脫保護(hù)得到氯沙坦鉀： ＊＊＊ 反應(yīng)式Ⅰ。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王德峰，
申請(專利權(quán))人：江蘇德峰醫(yī)藥化工有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：32[中國|江蘇]
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