康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種抗腫瘤藥物康普瑞汀(CombretastatinA-1)磷酸酯四鈉鹽的 合成制備：(1)在無水條件下，將康普瑞汀A-1溶于非質(zhì)子極性溶劑中，在縛酸 劑存在條件下滴加二烴氧基磷酰氯/溴(當(dāng)R1、R2均為氫原子時為氯/溴磷酸)進(jìn) 行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后加水終止反應(yīng)，用非質(zhì)子極性溶劑萃取出產(chǎn)物，減壓濃縮至 干得到康普瑞汀A-1的膦酸酯；(2)將康普瑞汀A-1膦酸酯溶解于極性有機(jī)溶 劑中，脫除R1、R2基團(tuán)，再與甲醇鈉成鹽即得康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽。本 發(fā)明專利技術(shù)所述的方法工藝簡便、收率高、康普瑞汀A-1利用率高而生產(chǎn)成本低。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種抗腫瘤藥物康普瑞汀(CombretastatinA-l)磷酸酯四鈉鹽的合成制 備，屬于制藥工程

技術(shù)介紹
癌癥已成為僅次于心血管疾病的人類的第二殺手。目前常用抗癌化療與放療的方法 可造成對人體不利的嚴(yán)重副反應(yīng)。康普瑞汀(CombretastatinA-l)系是首次從非洲灌木 Co勵re/細(xì)0#"謂的樹皮中分離得到的一種多羥基二苯乙烯類天然產(chǎn)物，它是微管蛋 白結(jié)合劑，能干擾腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂過程，具有很強(qiáng)的抗血管效應(yīng)、抑制癌 細(xì)胞增長、抑制微管蛋白聚集及放化療增敏作用。康普瑞汀A-1的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示:\康普瑞汀A-1的水溶性極差，因此不能直接作為藥物使用，故制藥工程技術(shù)中通常 將其設(shè)計為康普瑞汀A-l磷酸酯鈉鹽，而使得該原藥改性后具有適合臨床應(yīng)用的良好藥 代動力學(xué)性質(zhì)，并對瘤體呈現(xiàn)靶向性。康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽的化學(xué)名為3-甲氧基-6--l,2-苯二醇，CAS號為288847-34-7。研究證實(shí)，康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽對所有 癌癥模型均顯示體內(nèi)活性，被譽(yù)為血管靶向劑(Vascular Targeting Agent, VTA)中的 佼佼者，康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示4Na /2001年11月1日，國際專利申請WO2001081355首次公開了康普瑞汀A-l磷酸酉l四鈉鹽，及康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽的合成歩驟，包括兩步反應(yīng):o式中，DIPEA即 6bz亞磷酸二芐酯；DMAP代表4-二甲氨基吡啶; (2)康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽的合成康普瑞汀A-l的膦酸酯 康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽式中，TMSCl代表2，4,6-三甲基苯磺酰氯。用DIPEA與康普瑞汀A-1反應(yīng)，不僅反應(yīng)條件較為苛刻，需在-20'C進(jìn)行反應(yīng)，不 宜工業(yè)化大生產(chǎn)；該方法需要用到毒性高且危害環(huán)境的四氯化碳作為反應(yīng)的引發(fā)劑，這 樣使得該產(chǎn)品的生產(chǎn)進(jìn)一步受到限制；同時脫去芐基的方法使用了價格較貴的TMSC1、 碘化鈉等，導(dǎo)致了整個工藝成本較高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)目的在于提供一種工藝簡便、收率高、康普瑞汀A-1利用率高而生產(chǎn)成本低 的康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽的制備方法。為實(shí)現(xiàn)本專利技術(shù)的技術(shù)目的，本專利技術(shù)的技術(shù)方案如下一種的康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽制備方法，按照下述反應(yīng)路線合成(1)康普瑞汀A-1的膦酸酯的合成0H-f^-OBzCH3CN,CC14,DMAP DIPEA,-20。CC=\ 0—R =C康普瑞汀A-l康普瑞汀A-l的膦酸酯z z B o BB o B o =\o康普瑞汀A-l二烴氧基磷酰氯/溴 康普瑞汀A-l的膦酸酯P—/=\ 0—R'=0康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽其特征在于 X包括氯或溴；所述的Ri與R2包括氫、叔丁基、芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、三苯甲基、苯基、2-硝基芐基、4-硝基苯基；所述的I^與R2優(yōu)選為氫、叔丁基、芐基； Ri與R2為相同或不同取代基。本專利技術(shù)所述技術(shù)方案的具體制備方法如下(1)在無水條件下，將康普瑞汀A-1溶于非質(zhì)子極性溶劑中，在縛酸劑存在條件 下滴加二烴氧基磷酰氯/溴(當(dāng)Ri、 R2均為氫原子時為氯/溴磷酸)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢 后加水終止反應(yīng)，用非質(zhì)子極性溶劑萃取出產(chǎn)物，減壓濃縮至干得到康普瑞汀A-l的 膦酸酯；其中，反應(yīng)時康普瑞汀A-l與二烴氧基磷酰氯/溴的摩爾比為1:2 1:1;反應(yīng)溫度 為10°C 30°C，反應(yīng)時間為1 h 4h;用酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)時所用的非質(zhì)子極性溶劑對于反應(yīng)生成的無機(jī)鹽有一定的溶 解度，另外非質(zhì)子極性溶劑具有強(qiáng)的電子對給體性，從而使得氯/溴離子成為高活性的 "裸"負(fù)離子，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。本專利技術(shù)所述的非質(zhì)子極性溶劑包括乙腈、二氯甲垸、 1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙垸、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲亞砜、環(huán)丁砜、N,N-二甲基甲酰胺、硝基苯、N-甲基吡咯垸酮等。用酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)時，可以不加縛酸劑，通過釋放氯化氫，從而使反應(yīng)向著酯化的方向進(jìn)行，但是為了使反應(yīng)能夠進(jìn)行得更完全或抑制氯烷的生成，需要加入縛酸劑。 本專利技術(shù)所述的縛酸劑包括三乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、二異丙胺等。(2)將康普瑞汀A-l膦酸酯溶解于極性有機(jī)溶劑中，脫除R,、 R2基團(tuán)，再與甲醇 鈉成鹽即得康普瑞汀A-l憐酸酯四鈉鹽。所述的極性有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、正丁醇、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單 乙醚等。其中，當(dāng)R卜R2均為氫原子時，則無需脫去保護(hù)基團(tuán)，將康普瑞汀A-l膦酸酯溶 解于極性有機(jī)溶劑中，并將該溶液直接與甲醇鈉成鹽； 當(dāng)R,、 R2均為叔丁基時，用酸解法除去保護(hù)基團(tuán)；當(dāng)R,、 R2均為芐基時，用氫化脫芐法或l-氯乙基氯甲酸酯脫芐法除去保護(hù)基團(tuán)。 本專利技術(shù)的有益效果在于OIIX——P——OR，1、 本專利技術(shù)采用 與康普瑞汀A-l反應(yīng)，與專利WO2001081355的主要區(qū)別 在于用X (氯或溴)取代了原DIPEA上的H原子，得到的酰氯或酰溴化合物作為反應(yīng) 底物與康普瑞汀A-1反應(yīng)，可避免使用CCLt這種國家規(guī)定禁止在藥物合成中使用的劇 毒物質(zhì)，反應(yīng)要求極為溫和，反應(yīng)成本也大大節(jié)省；OIIX——P——OR，2、 對酯化反應(yīng)的中間體 中的Rl和R2的選擇更多，突破了 DIPEA中芐基 的局限。如當(dāng)為R,和R2叔丁基時的反應(yīng)中間體為二-(叔丁氧基)-磷酰氯/溴，或者&和 R2為芐基時的反應(yīng)中間體二-(芐氧基)-磷酰氯/溴時，反應(yīng)中間體的活性也明顯高于專利 WO2001081355中所用中間體亞磷酸二節(jié)酯；尤其是當(dāng)和R2為H原子時，該反應(yīng)物 質(zhì)為氯磷酸或溴磷酸，更省去了脫除保護(hù)基團(tuán)的步驟，操作更加簡潔方便；3、 除去叔丁氧基保護(hù)基團(tuán)用鹽酸的醇溶液；除去芐基可用1-氯乙基氯甲酸酯。整 個反應(yīng)無需用高毒性的TMSC1、碘化鈉等，反應(yīng)條件溫和，室溫即可反應(yīng)，易于工業(yè)化 生產(chǎn)。4、 整個技術(shù)方案的實(shí)現(xiàn)無需在諸如氮?dú)狻⒍栊詺怏w等特殊環(huán)境下操作，簡單快捷。 具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例對本專利技術(shù)作進(jìn)一步說明，需要注意的是以下實(shí)施例所涉及的反應(yīng)條件和原料目的在于對本專利技術(shù)作更好的說明，但并不是限制本專利技術(shù)。實(shí)施例1本實(shí)施例說明Ri、 R2均為氫原子、X為氯原子時，即二烴氧基磷酰氯/溴為氯磷酸 時的康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽的制備方法。 氯磷酸的制備在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗及氯化氫尾氣吸收裝置的反應(yīng)瓶中，加入三氯氧 磷(153.3 g， l.Omol)，冰水浴冷卻下從滴液漏斗滴加去氧離子水36L，在此過程中， 有氯化氫氣體產(chǎn)生，用氫氧化鈉溶液作為吸收劑即可。滴加完畢后，撤去冰水浴，室溫 攪拌0.5h，制得的氯磷酸直接用于下一步反應(yīng)。1、康普瑞汀A-1的膦酸酯的制備在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中加入康普瑞汀A-l (166.2 g， 0.5 mol)、 三乙胺(101g， l.Omol)以及二氯甲垸1660mL，冰水浴冷卻下滴加上述新制備的氯磷 酸l.Omol，控制反應(yīng)溫度25"，滴加完畢后，室溫攪拌1.5h，將反應(yīng)液傾入1000 mL 冰水中，分出有機(jī)層，水層再用830mL二氯甲垸萃取一次，合并有機(jī)層，水洗，干燥， 蒸干得康普瑞汀A-l的膦酸酯(240.0g， 0.49mol)，將其投入到1000 mL甲醇溶液中， 加入甲醇本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種的康普瑞汀Ａ－１磷酸酯四鈉鹽制備方法，按照下述反應(yīng)路線合成：　＊＊＊　康普瑞汀Ａ－１　＊＊＊　二烴氧基磷酰氯／溴　＊＊＊　康普瑞汀Ａ－１的膦酸酯　＊＊＊　康普瑞汀Ａ－１磷酸酯四鈉鹽　其特征在于：Ｘ包括氯或溴；Ｒ↓［１］與Ｒ↓［２］包括氫、叔丁基、芐基、２－硝基芐基、４－硝基芐基、三苯甲基、苯基、２－硝基芐基、４－硝基苯基；Ｒ↓［１］與Ｒ↓［２］為相同或不同取代基。

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：郭昭，
申請(專利權(quán))人：郭昭，
類型：發(fā)明
國別省市：84