雜環化合物制造技術

本發明專利技術涉及此說明書定義的式Ⅰ的新雜環硝基甲烷衍生物（及其無毒的鹽），其中雜環基Ｑ帶有多種任意取代基，以及含有它們的藥物組合物。硝基甲烷衍生物為醛糖還原酶的抑制劑，在治療某些糖尿病和半乳糖血的并發癥有益。本發明專利技術還涉及制備和應用所說的抑制劑的新方法。／／（Ｃ０７Ｄ４０１／１２，２４９∶１０２１３∶７０）（Ｃ０７Ｄ４０５／１２，２４９／１０，３１７∶０４）（Ｃ０７Ｄ４１３／１２，２４９∶１０，２６１∶０８）（*該技術在2009年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及新的雜環硝基甲烷衍生物，它是醛糖還原酶的抑制劑，并在治療例如糖尿病或半乳糖血的一些外周作用中具有價值。本專利技術還提供應用該雜環硝基甲烷衍生物和含有這類衍生物的藥物組合物治療一種或多種這類外周作用的方法。此外，本專利技術涉及制備該類新衍生物的新方法，以及制備含該硝基甲烷衍生物的藥物制劑的新方法。醛糖還原酶在溫血動物(如人)中可催化轉化醛糖類(如葡萄糖和半乳糖)為相應的醇糖類(如分別為山梨糖醇和半乳糖醇)。醇糖類不易透過細胞膜，但一旦形成，往往只能通過進一步代謝除去。其結果是，醇糖類趨向于蓄積在形成它的細胞內，這引起了內部滲透壓的增高，導致足以破壞或損害細胞自身的功能。此外，醇糖類濃度的增加可導致其代謝物的異常含量，這使它們本身可損害或損傷細胞功能。醒糖還原酶具有較低的底物親和力，一般僅在較高濃度醛糖的存在下才起作用。在糖尿病(過量的葡萄糖)和半乳糖血(過量的半乳糖)的臨床條件下，存在有如此高的濃度。因此，醛糖還原酶抑制劑可用于減少或預防糖尿病和半乳糖血的這些外周作用的發展，而該二種病癥可能部分是由于山梨糖醇或半乳糖醇分別在眼、神經和腎的組織中累積而引起的。這些外周作用包括，例如斑點水腫、白內障、視網膜病、神經痛和損傷的神經傳道等。雖然已發現許多醛糖還原酶抑制劑并進行了臨床評價，但仍繼續需要其它的抑制劑。本專利技術是部分基于滿足這個要求而進行、而且也發現了某些雜環硝基甲烷衍生物具有意外的醛糖還原酶抑制作用。按本專利技術中，提供了式Q.SO2.CH2.NO2(此后稱為式I)的新的硝基甲烷衍生物或其無毒的鹽，其中Q是5，9或13個環原子的單環、雙環或三環芳香雜環，其原子之一是氧，硫或式-NR-基，其余的原子是碳；R是氫，(1-6C)烷基，苯基或苯基(1-4C)烷基，后二者可任意地帶有1或2個取代基，此取代基分別選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；其中所述的芳香雜環基Q可任意地帶有至多3個取代基，此取代基可分別選自鹵素、氰基、羧基、至多6個碳原子的烷氨基或二烷氨基，(1-6C)烷酰胺基，(1-6C)烷酰基，(1-6C)烷基，(2-6C)鏈烯基，(3-6C)鏈烯氧基，(1-6C)烷氧基，氟代(1-4C)烷氧基，羥基(1-6C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，(1-6C)烷氧基羰基，(1-4C)亞烷基二氧基，(1-6C)烷磺酰氨基，至多7個碳原子的烷基或二烷基氨基甲酰基，至多6個碳原子的烷基或二烷基氨基磺酰基，式-S(O)n·R1(其中n為0或1或2的整數，R1是(1-4C)烷基)的基團，苯基，芐基，苯氧基，芐氧基，苯甲酰氨基和苯磺酰氨基，后六個取代基的苯環上可任意地帶有1或2個取代基，這些取代基可分別選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；當Q是雙環或三環雜芳基時，Q上可選擇的取代基分別選自羥基、氨基、硝基和氟代(1-4C)烷基；在本文中術語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但對具體的烷基如“丙基”則只特指直鏈(“正”)，任一支鏈異構體如“異丙基”則特別指明。類似的習慣用法用于其它通用術語。可以理解，就如上定義的某些式I的化合物而言，當1個或多個取代基含有不對稱碳原子時，可以光學活性或外消旋體形式存在。因此，本專利技術在其活性成份的定義中包括了具有抑制醛糖還原酶性質的任一這樣的光學活性體或外消旋體。光學活性體的合成可用本領域中熟知的有機化學標準技術進行，例如，從光學活性起始原料合成或折分外消旋體。同樣地，可以用本文后面所述的標準實驗室試驗評價其對醛糖還原酶的抑制性質。芳香雜環基Q的特指基團包括例如呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，二苯并噻吩基和二苯并呋喃基，以及在其環氮原子上帶有取代基R的吡咯基，吲哚基和咔唑基。可以理解，當存在二價基團亞烷基二氧基時，則Q一般只帶有另外一個任意的取代基，而且最好是雙環或三環芳香雜環部分。在芳香雜環基Q上任意取代基的特指基團包括下述，用例子表示鹵素氟，氯，溴和碘；至多6個碳原子的烷基氨基或二烷基氨基甲氨基，乙氨基，丙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基和甲基丙氨基；(1-6C)烷酰氨基(1-4C)烷酰氨基，如甲酰胺基，乙酰胺基和丙酰胺基；(1-6C)烷酰基甲酰基，(2-4C)烷酰基(如，乙酰基，丙酰基，丁酰基和2，2-二甲基丙酰基)；(1-6C)烷基(1-4C)烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲-丁基和叔-丁基；(2-6C)烯基(2-4C)鏈烯基，如乙烯基，烯丙基，1-丙烯基和2-甲基-2-丙烯基；(3-6C)鏈烯氧基乙烯氧基，a-甲基-2-丙烯氧基和3-甲基-3-丁烯氧基；氟代(1-4C)烷基三氟甲基，五氟乙基，2，2，2-三氟乙基和3，3，3-三氟丙基；氟代(1-4C)烷氧基三氟甲氧基和五氟乙氧基；(1-6C)烷氧基(1-4C)烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基和叔-丁氧基；羥基(1-6C)基羥基(1-4C)烷基，如羥基甲基，1-羥基乙基，2-羥基乙基和3-羥基丙基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基甲氧基甲基，乙氧基甲基，1-甲氧基乙基，2-甲氧基乙基和3-甲氧基丙基；(1-6C)烷氧基羰基(1-4C)烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，異丙氧基羰基和叔-丁氧基羰基；(1-4C)亞烷基二氧基亞甲基二氧基，亞乙基二氧基和亞異丙基二氧基，這些基團與芳香雜環基Q上的相鄰碳原子相連；(1-6C)烷烴磺酰胺基(1-4C)烷烴磺酰胺基，如甲磺酰胺基，乙磺酰胺基和丁磺酰胺基；至多7個碳原子的烷基或二烷基氨基甲酰基N-甲氨基甲酰基，N，N-二甲氨基甲酰基，N-乙氨基甲酰基，N，N-二乙氨基甲酰基和N，N-二丙氨基甲酰基；至多6個碳原子的烷基或二烷基氨基磺酰基。N-甲氨基磺酰基，N，N-二甲氨基磺酰基，N-乙氨基磺酰基，N-丙氨基磺酰基和N-丁氨基磺酰基；如上定義的式-S(O)n·R1基團甲基硫代，乙基硫代，丙基硫代，丁基硫代，甲基亞磺酰，乙基亞磺酰，甲基磺酰和乙基磺酰；可選擇性地帶有鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基的苯基、芐基、苯氧基、芐氧基、苯甲酰胺基或苯磺酰胺基；可任意地帶有1個或2個取代基的苯基、芐基、苯氧基、芐氧基、苯甲酰胺基或苯磺酰胺基，這些取代基可分別選自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。當R是(1-6C)烷基的特指基團，例如為(1-4C)烷基，如甲基，乙基，丙基或丁基；而當R為苯基(1-4C)烷基時，例如為芐基，1-苯基乙基或2-苯基乙基。當R是苯基或苯基(1-4C)烷基時，特指的任意的取代基例如有氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基。Q上任意取代基中特別有意義的，例如為鹵素(特別是溴，氯和碘)，(1-6C)烷酰基(特別是2，2-二甲基丙酰基)，(1-6C)烷基(特別是甲基)，(1-6C)烷氧基(特別是甲氧基和叔-丁氧基)和芐基潯交飛媳舊硪部紗 或2個取代基，此取代基分別選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。較好的Q基團，例如為噻吩基或苯并噻吩基。最令人感興趣的本專利技術新化合物的一個特定基團包括式II式III(后文給出)的噻吩類或呋喃類及其無毒的鹽。其中的X選自氫，鹵素，氰基，(1-6C)烷基，(1-6C)烷酰基，(1-6C)烷氧基和芐基，后者本身本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式Ｑ、ＳＯ↓［２］、ＣＨ↓［２］.ＮＯ↓［２］（Ｉ）的硝基甲烷的衍生物或其無毒鹽，其中Ｑ為５，９或１３個環原子的單，雙或三環芳香雜環基，其中之一原子為氧，硫或式－ＮＲ－基團，而剩下的原子為碳；Ｒ為氫，（１－６ｃ）烷基，苯基或苯基（１－４ ｃ）烷基，后二個基團亦可選擇地帶有１或２個取代基，此取代基分別選自鹵素，（１－４ｃ）烷基和（１－４ｃ）烷氧基；所述的芳香雜環基Ｑ可隨意地帶有至多３個取代基，此取代基各選自：鹵素，氰基，羧基，至多６個碳原子的烷基氨基或二烷基氨基，（１－６ ｃ）烷酰氨基，（１－６ｃ）烷酰基，（１－６ｃ）烷基，（２－６ｃ）鏈烯基，（３－６ｃ）鏈烯氧基，（１－６ｃ）烷氧基，氟代（１－４ｃ）烷氧基，羥基（１－６ｃ）烷基，（１－４ｃ）烷氧基（１－４ｃ）烷基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，（１－６ｃ）烷氧羰基，（１－４ｃ）鏈烯二氧基，（１－６ｃ）烷磺酰氨基，至多７個碳原子的烷基或二烷基氨甲酰基，至多６個碳原子的烷基或二烷基氨基磺酰基，式－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］．Ｒ↑［１］［其中ｎ為零，或１或２的整數，而Ｒ↑［１］為（１－４ｃ）烷基］的基團，苯基，芐基苯氧基，芐氧基，苯甲酰氨基和苯碘酰氨基，后６個取代基的苯環上本身亦可選擇性地帶有１或２個取代基，此取代基分別選自鹵素，（１－４ｃ）烷基和（１－４ｃ）烷氧取代基；當Ｑ為雙或三環芳香雜環基時，Ｑ上可選擇的取代其也是分別選自羥基，氨基，硝基和氟代（１－４ｃ）烷基。...

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：史蒂芬保羅布朗，安東尼洛倫庫珀，杰思羅勞倫斯朗里奇，杰弗里詹姆斯莫里斯，約翰普雷斯頓，
申請(專利權)人：帝國化學工業公司，
類型：發明
國別省市：GB[英國]