一種６，８－二氯辛酸的拆分方法技術

本發明專利技術提供一種（±）－６，８－二氯辛酸的光學拆分方法。本發明專利技術的方法采用結構如下式所示的脫氫樅胺作為拆分試劑，將其與外消旋的（±）－６，８－二氯辛酸反應，形成一對非對映異構體鹽，根據所述非對映異構體鹽的溶解度不同而進行光學拆分得到（＋）－６，８－二氯辛酸。相對于已有的拆分方法，本發明專利技術提供的拆分劑廉價易得，且無需通過多次重結晶對產品進行純化。

【技術實現步驟摘要】
,8-二氯辛酸的拆分方法
本專利技術涉及制備(R)-硫辛酸的重要中間體(+)-6，8_ 二氯辛酸的制備方法，具體 涉及拆分(士)-6，8-二氯辛酸得到其單個對映異構體(+)-6，8-二氯辛酸的方法。
技術介紹
(+) -6,8- 二氯辛酸的結構式如下 (+) _6，8-二氯辛酸是合成(R)-硫辛酸的重要中間體。(R)-硫辛酸是一種多用途 的天然產物，屬維生素類，作為輔酶參與糖代謝，具有較強的抗氧化性。它與(R)-二氫硫辛 酸一起被譽為“萬能抗氧劑”，可應用于糖尿病及糖尿病慢性并發癥。它還可作為添加劑用 于保健品和美容品。其結構式如下 D. S. Acker等提出了以麻黃堿為拆分劑，拆分(士)_6，8_ 二氯辛酸的方法(J.Am. Chem. Soc.，1957，79，6483.)。此方法雖然通過拆分得到了用于合成(R)-硫辛酸的(+)_6， 8_ 二氯辛酸，但是這種方法在實際應用中存在如下缺陷①(+)-6,8-二氯辛酸或(_)-6,8-二氯辛酸與麻黃堿形成的鹽需要經過六次重結 晶才能得到純品，操作繁瑣，收率很低；②麻黃堿價格相對而言比較昂貴，不適合于作拆分劑。
技術實現思路
為了克服現有拆分(士)-6，8_ 二氯辛酸的方法收率不高，拆分劑難得等缺陷和不 足，提出了本專利技術。根據本專利技術的方法，用于拆分的試劑被進行篩選，所述篩選為廣泛篩選，首先由于 拆分的對象是酸，因此選用常見易得的堿性拆分劑作為篩選目標，如辛可尼定，奎寧，脫氫 揪胺，L-氨基丙醇，辛可寧，苯乙胺等堿性拆分劑；其次分別將各種拆分劑與(士)-6，8-二 氯辛酸在溶劑中混合，期間變換溶劑，選用的溶劑為乙酸乙酯，環己烷，丙酮，甲苯，或者多 種上述溶劑的混合物；最后觀察現象，如果出現澄清或者油狀物質，即表明此拆分劑不能拆 分(士)_6，8-二氯辛酸，如果出現結晶則表明此拆分劑能拆分(士)-6，8-二氯辛酸。通過上述對多種包括辛可尼定，奎寧，脫氫揪胺，L-氨基丙醇，辛可寧等拆分劑的 篩選，本專利技術最后選擇采用脫氫揪胺作為拆分劑，用于拆分(士)_6，8-二氯辛酸。將脫氫揪胺作為拆分劑與外消旋的(士)-6，8_ 二氯辛酸反應，可形成一對非對映 異構體鹽，根據所述非對映異構體鹽的溶解度不同即可對所述外消旋的(士)-6，8_ 二氯辛酸進行光學拆分。按照本專利技術的篩選結果，脫氫揪胺相對于其它拆分劑具有更加優異的拆分效率， 一般情況下，脫氫揪胺和(士)-6，8_ 二氯辛酸形成的鹽，S卩(+)_6，8-二氯辛酸 脫氫揪胺 只需要經過3次重結晶，即可游離得到具有較高光學純度的(+)-6，8_ 二氯辛酸。具體地，本專利技術提供的(士)-6，8_ 二氯辛酸的拆分方法包括如下步驟首先將拆分劑脫氫揪胺與(士)-6，8_ 二氯辛酸在適當的溶劑中混合，形成一對非 對映異構體鹽的溶液。然后根據所形成的非對映異構體鹽溶解度的差異，通過分級結晶的方法分離不同 的非對映異構體鹽。(+)-6，8_二氯辛酸和脫氫揪胺生成的鹽溶解度小，優先從溶液中析出。 而(-)-6,8- 二氯辛酸與脫氫揪胺生成的鹽溶解度較大，留在溶液中。收集析出的由(+) -6,8- 二氯辛酸和脫氫揪胺生成的鹽，經堿化再酸化游離后，即 可得到(+)-6，8_ 二氯辛酸。如非特別注明，本專利技術所述非對映異構體鹽的分級結晶是指一對非對映異構體 鹽的溶液中溶解度小的非對映異構體結晶析出，經多次重結晶精制后，所得的各部分母液 再經類似處理又分別得到第二批、第三批結晶。上述拆分過程中，拆分劑脫氫揪胺與被拆分的(士)-6，8_ 二氯辛酸的投料摩爾比 為0.5 1至1 1，優選為0.5 1-0.8 1。這樣的投料摩爾比可以在拆分效果基本相 同的前提下節省拆分劑的用量。拆分時所用的溶劑選自C1-C4直鏈或支鏈的酯，環己烷，環戊烷，丙酮，丁酮或上述 溶劑的混合物，優選的溶劑為乙酸乙酯。所述溶劑的選擇可以兼顧價格便宜，且極性適中等 問題，如果溶劑的極性太大則溶解度大，易使獲得的溶液出現澄清，極性太小則溶解度小， 易使獲得的溶液中出現油狀物。拆分操作溫度范圍為0°C -60°C，優選為40°C。冷卻結晶溫度范圍為40°C緩慢降 到-5°C。該溫度可以適應脫氫揪胺的熔點(44°C-45°C)。此外，如果溫度太高則會使拆分 劑熔解，不利于拆分，溫度太低則不利于脫氫揪胺和(士)_6，8-二氯辛酸充分溶解混合。析出的由脫氫揪胺與(+)-6，8_ 二氯辛酸生成的非對映異構體鹽，可先加入一種 或多種選自NaOH、KOH、Ca(OH)2, Ba(OH)2的堿，使脫氫揪胺游離，游離的脫氫揪胺用一種或 多種選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有機溶劑從溶液中萃取回收。留在堿溶液中的物質 加入一種或多種選自鹽酸、硫酸、磷酸的無機酸，使(+)_6，8-二氯辛酸游離，用一種或多種 選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有機溶劑提取，干燥，濃縮，即可得到高光學純度的(+)_6， 8_ 二氯辛酸。如非特別注明，本專利技術中所描述的一種或多種是指單獨的一種物質或者任意多種 物質的混合物。例如，一種或多種選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有機溶劑，意為任一種所 述的有機溶劑，或者兩種或兩種以上所述有機溶劑的混合物。本專利技術的優點在于拆分劑便宜易得且能回收，有利于降低成本，減少環境污染； 重結晶次數少，可明顯提高拆分收率，且能減少溶劑消耗。具體實施例方式為了更好地理解本專利技術的工藝，下面結合本專利技術的具體實施例作進一步說明，但其不限制本專利技術。實施例1 在5個相同的50ml單口燒瓶中，分別加入5g(23. 5mmol) (士)_6，8_ 二氯辛酸和 20ml乙酸乙酯，充分搖勻后，再分別加入18. Smmol的拆分試劑辛可尼定，奎寧，脫氫揪胺， L-氨基丙醇，辛可寧，于40°C水浴中攪拌至澄清。然后慢慢冷卻至0°C，觀察現象發現，只有 加入拆分劑脫氫揪胺的燒瓶中析出晶體，加有其他拆分試劑的燒瓶中或者澄清無現象，或 者析出油狀物。實施例2 在50ml單口燒瓶中，加入2g(9. 4mmol) (士)_6，8_ 二氯辛酸和8ml乙酸乙酯，充分 搖勻后，再加入1.9g(6. 6mmol)脫氫揪胺，與40°C水浴中攪拌至澄清。然后慢慢冷卻至0°C， 有晶體生成。抽濾，將收集的晶體在乙酸乙酯中重結晶3次，真空干燥，得到白色固體1. Ig, 為(+)_6，8-二氯辛酸與脫氫揪胺形成的鹽。測旋光，20D:-11.2° (C = l,ethanol)0實施例3 在IOOml單口燒瓶中，加入8. 8g(41. 3mmol) (士)_6，8-二氯辛酸和36ml乙酸乙 酯，搖勻后，再加入9.4g(33. lmmol)脫氫揪胺，于40°C水浴中攪拌至澄清。然后慢慢冷卻 至0°C，有結晶生成。抽濾，將收集的晶體在乙酸乙酯中重結晶3次，真空干燥，得到白色固 體5.2g，為(+)-6，8_ 二氯辛酸與脫氫揪胺形成的鹽，2°D:-12° (C = l,ethanol)0將 上述白色固體先用NaOH堿化，分離的堿溶液再用稀鹽酸酸化，游離出(+)-6，8_ 二氯辛酸， 然后用二氯甲烷提取，干燥，濃縮，得到油狀物(+)-6，8_ 二氯辛酸2. 2g。測旋光，2°D: +30. 0° (c = 2，甲苯)實施例4 在250ml單口燒瓶中，加入2本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種６，８－二氯辛酸的拆分方法，其特征在于，使用脫氫樅胺作為拆分劑，將其與外消旋的（±）－６，８－二氯辛酸反應，形成一對非對映異構體鹽，根據所述非對映異構體鹽的溶解度不同而進行光學拆分。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：李明，黃成軍，
申請(專利權)人：上海醫藥工業研究院，
類型：發明
國別省市：31[中國|上海]