益母草堿類似物及其制備方法技術

本發(fā)明專利技術屬藥物化學領域，具體涉及一種新的益母草堿類似物及其制備方法。本發(fā)明專利技術提供的益母草堿類似物具有式（１）的結構。本發(fā)明專利技術以益母草堿為先導化合物，利用計算機模擬輔助設計使中藥單體和活性氣體分子結合，在益母草堿的胍基上引入信號分子硫化氫釋放基團，使在體內(nèi)達到可控性釋放，發(fā)揮傳統(tǒng)中藥單體和活性氣體分子的獨特的雙重保護作用。制得的益母草堿，經(jīng)初步試驗顯示，其在體外和體內(nèi)均具有對心肌缺血保護作用，可進一步制備對心腦血管疾病有治療作用藥物。式中，ｍ為１～６，ｎ為２～３。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術屬藥物化學領域，具體涉及一種新的。
技術介紹
益母草為唇形科益母草屬植物Leonurus japonicus Houtt.的新鮮或干燥地上部 分，原名茺蔚，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，別名益母艾、苦草、坤草等，其味辛、微苦，性微寒，入心 包、肝經(jīng)，具有活血調(diào)瘀、利尿消腫之功效。在臨床上用于月經(jīng)不調(diào)、產(chǎn)后瘀痛、心腦血管疾 病、血液病等疾病的治療，素有“血家圣藥”、“經(jīng)產(chǎn)良藥”之稱。現(xiàn)有技術公開了益母草中含有以下五類化學成分1、生物堿益母草堿、水蘇堿、 益母草啶及益母草寧；2、二萜類前西班牙夏羅草酮、西班牙夏羅草酮、前益母草乙素；3、 黃酮類衍生物洋芹素、芫花素及其苷、槲皮素、山柰素及其苷、蘆丁 ；4、脂肪酸類主要有 亞麻酸、亞油酸，延胡索酸、月桂酸等；5、揮發(fā)油類。還有多種微量元素、維生素以及胡蘿卜 苷、益母草酰胺、豆留醇、4-胍基丁醇、4-胍基丁酸等其他化合物。益母草中的活性成分主 要是生物堿，益母草全草含生物堿0. 11 % 2. 09 %，其中益母草堿為0. 02 % 0. 12 %。益母草堿(Leonurine)是丁香酸的胍基丁醇酯，在體外和體內(nèi)均具有對心肌缺血 保護作用(YZ Zhu,Life Sci.，2005，76 (26) :3043_56)。H2S 是繼 CO 和 NO 后被發(fā)現(xiàn)的第三 種氣體信號分子，近年的研究表明內(nèi)源性硫化氫對心肌具有保護作用。直接吸入硫化氫氣 體的最大局限在于攝入劑量的不可控性，硫化氫在體內(nèi)劑量的安全上限是200mM，因此發(fā)展 和研究通過體內(nèi)酶(例如，CSE和CSB)調(diào)控的釋放H2S的藥物，對于開辟安全有效的針對心 腦血管疾病的新療法具有潛在的應用價值。(YZ Zhu, J Applied Physiology, 2007,102(1) 261-268)。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術的目的是提供一類新的益母草堿類似物。本專利技術的另一個目的是提供該益母草堿類似物的制備方法。本專利技術以益母草堿為先導化合物，利用計算機模擬輔助設計使中藥單體和活性氣 體分子結合，即在益母草堿的胍基上引入一系列信號分子硫化氫釋放基團。本專利技術提供的益母草堿類似物具有如下式(1)所示的結構 式中，m為1 6，η為2 3C本專利技術提供的式(1)所示益母草堿類似物采用但不限于下述方法制備。本專利技術制備方法的流程例示如下 步驟I 化合物2和氨基醇發(fā)生開環(huán)反應得到化合物3 ；步驟II 化合物3用保護基保護胺基得到化合物4 ；步驟III 化合物5用保護基保護羥基得到化合物6 ；步驟IV:化合物4在縮合劑和催化劑的存在下，在沒有溶劑條件下或在溶劑中與 化合物6反應得到化合物7 ；步驟V 化合物7與脫保護劑反應得到式⑴所示的益母草堿類似物。步驟I中，化合物2先與酸生成鹽，然后在沒有溶劑條件下或在溶劑中與氨基醇反 應得到化合物3。該制備方法中所使用的酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、醋酸、硫酸等。在該制 備方法中所使用的溶劑可以是任何一種溶劑，只要該溶劑本身在反應中是惰性的，且不會 抑制反應。所述的溶劑包括丙酮、乙腈，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基 亞砜、環(huán)丁砜、環(huán)丁亞砜、六亞甲基磷酰三胺、和水等，或這些溶劑的混合物。反應溫度可在 80°C至150°C之間，優(yōu)選采用100°C至140°C。步驟II中，化合物3在有堿存在下，在沒有溶劑條件下或在溶劑中與二碳酸二叔 丁酯反應得到化合物4。所述的堿可以是有機堿，如三乙胺、吡啶、N，N-二異丙基乙胺、4-二 甲氨基吡啶>1,8- 二氮雜雙環(huán) -7- -i^一碳烯和1,2,2,6,6-五甲基哌啶等，也可以是 無機堿，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。在該制備方法中所使用的溶劑可以是任 何一種溶劑，只要該溶劑本身在反應中是惰性的，且不會抑制反應。所述的溶劑包括丙酮、 乙腈，N, N- 二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、環(huán)丁亞砜、六亞甲基 磷酰三胺、四氫呋喃、乙醚、1，4_ 二噁烷和水等；或這些溶劑的混合物。該反應在-20°C至 100°C溫度范圍進行，優(yōu)選使用室溫。 步驟III中，化合物5在有堿存在下，在沒有溶劑條件下或在溶劑中與鹵化芐反應得到化合物6。所述的堿可以是有機堿，如三乙胺、吡啶、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡 啶、1，8_ 二氮雜雙環(huán)-7-i^一碳烯和1，2，2，6，6_五甲基哌啶等，也可以是無機堿， 如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。在該制備方法中所使用的 溶劑可以是任何一種溶劑，只要該溶劑本身在反應中是惰性的，且不會抑制反應。所述的溶 劑包括鹵代烴溶劑，如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等；芳族烴類溶劑，如苯和甲苯等；非 質(zhì)子傳遞性溶劑，如丙酮、乙腈，N, N- 二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、環(huán) 丁砜、環(huán)丁亞砜和六亞甲基磷酰三胺等；酯類溶劑，如乙酸乙酯和乙酸甲酯等；醚類溶劑， 如四氫呋喃、乙醚和1，4_ 二噁烷等；有機堿溶劑，如吡啶、甲基吡啶等；甲醇、乙醇等或這些 溶劑的混合物。該反應在_20°C至100°C溫度范圍進行，優(yōu)選使用50°C至100°C。步驟IV中，化合物4在縮合劑和催化劑的存在下，在沒有溶劑條件下或在溶劑中 與化合物6反應得到化合物7。縮合劑可以是EDC HC1或DCC等；催化劑可以是DMAP等。 所述的溶劑包括鹵代烴溶劑，如二氯甲烷，氯仿，1，2_ 二氯乙烷等；芳族烴類溶劑，如苯和 甲苯等；非質(zhì)子傳遞性溶劑，如丙酮、乙腈，N, N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二 甲基亞砜、環(huán)丁砜、環(huán)丁亞砜和六亞甲基磷酰三胺等；酯類溶劑，如乙酸乙酯和乙酸甲酯等； 醚類溶劑，如四氫呋喃、乙醚和1，4_ 二噁烷等；有機堿溶劑，如吡啶、甲基吡啶等。該反應 在-20°C至100°C溫度范圍進行，優(yōu)選使用0°C至室溫。步驟V中，化合物7在沒有溶劑條件下或在溶劑中與脫保護劑反應得到式(1)所 示新的益母草堿類似物。該制備方法中所使用的脫保護劑包括甲酸、三氟乙酸等。在該制 備方法中所使用的溶劑可以是任何一種溶劑，只要該溶劑本身在反應中是惰性的，且不會 抑制反應。所述的溶劑包括鹵代烴溶劑，如二氯甲烷，氯仿，1，2_ 二氯乙烷等；芳族烴類溶 劑，如苯和甲苯等；非質(zhì)子傳遞性溶劑，如丙酮、乙腈，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯 烷酮、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、環(huán)丁亞砜和六亞甲基磷酰三胺等；酯類溶劑，如乙酸乙酯和乙酸 甲酯等；醚類溶劑，如四氫呋喃、乙醚和1，4_ 二噁烷等；有機堿溶劑，如吡啶、甲基吡啶等； 或這些溶劑的混合物。本專利技術以益母草堿為先導化合物，利用計算機模擬輔助設計使中藥單體和活性氣 體分子結合，在益母草堿的胍基上引入一系列信號分子硫化氫釋放基團，使在體內(nèi)達到可 控性釋放，發(fā)揮傳統(tǒng)中藥單體和活性氣體分子的獨特的雙重保護作用。本專利技術制得的益母 草堿，經(jīng)初步試驗顯示，其在體外和體內(nèi)均具有對心肌缺血保護作用，可進一步制備對心腦 血管疾病有治療作用藥物。具體實施例方式下面結合實施例對本專利技術作進一步闡述，但這些實施例絕不是對本專利技術的任何限 制。實施例1f^N1) MeCN, H20M +HBr+ 0Hh。^^nAn shNH22) CS2，H20H H先用氮氣保本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
式（１）的益母草堿類似物：　?。。ǎ保　∈街校頌椋薄?，ｎ為２～３。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：朱依諄，孫遜，魏邦國，鄭巍，闕兆麟，昌軍，
申請(專利權)人：復旦大學，
類型：發(fā)明
國別省市：31[中國|上海]