新型的磺酰胺基噻吩的制備方法技術

制備通式Ｉ的新磺酰胺＿＿吩的方法，通式Ｉ中，Ｙ是Ｏ或Ｓ；Ａ是單鍵或直鏈或支鏈Ｃ－［１－５］亞烷基；Ｒ－［１］是甲基或三氟甲基；Ｒ－［２］是Ｈ或ＣＯＯＨ或ＣＯＯＲ－［３］，Ｒ－［３］是Ｃ－［１－４］烷基。當Ｒ－［２］是ＣＯＯＨ時上述化合物的醫藥可接受的鹽的制備方法。通式Ｉ的化合物作為治療哮喘和變態反應中的抗白三烯劑。２１３∶２４）（*該技術在2010年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及新的磺酰胺基噻吩的制備方法以及其作為抗白三烯(laukotriene)劑的應用。本專利技術涉及下列通式Ⅰ的新型磺酰胺基噻吩的制備方法 式中，Y是O或S，A是單鍵或C1-5直鏈或支鏈亞烷基，R1是甲基或三氟甲基，R2是H或COOH或COOR3(其中R3是C1-4烷基)，當R2為COOH時，本專利技術也涉及其藥學可接受鹽的制備方法上述方法包括a)使通式Ⅱ的化合物與通式Ⅲ的化合物在惰性有機溶劑中反應 式Ⅱ中，Y是O或S，R2是COOR3(其中R3是C1-4烷基)，式Ⅲ中A及R1的定義如上，X是Cl或-O-SO2-A-R1(其中A和R1定義如上)，b)如需要，將在步驟a)中得到的通式Ⅰ的酯(其中Y、A以及R1的定義如上，R2是COOR3，R3是C1-4烷基)水解得到通式Ⅰ的游離酸(其中R2是COOH)，如需要，可使其與無機或有機堿反應而轉化為藥學可接受的鹽，c)如需要，可使在步驟b)中得到的通式Ⅰ的游離酸(其中R2是COOH，Y、A和R1的定義如上)脫羧基，得到其中R2為氫的通式Ⅰ的化合物，較好的通式Ⅰ的化合物是其中A是單鍵，R1是三氟甲基的化合物。特別好的化合物是5-(2-喹啉基甲氧基)-3-(1，1，1-三氟甲基-磺酰胺基)-2-噻吩羧酸甲酯，5-(2-喹啉基甲氧基)-3-(1，1，1-三氟甲基-磺酰胺基)-2-噻吩羧酸，1，1，1-三氟-N-〔5-(2-喹啉基甲氧基)-3-噻吩基〕-甲磺酰胺。C1-4烷基是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及叔丁基。步驟a)的反應最好這樣進行，即使通式Ⅱ的化合物溶解或懸浮在一種惰性溶劑，諸如鹵代有機溶劑(如二氯甲烷或氯仿)或醚(如乙醚)中;加入至少2當量的無機或有機堿，諸如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉或者三甲基甲硅烷醇化物，最好是三乙胺或吡啶;在-80～30℃，最好是-20～20℃下，滴加通式Ⅲ的化合物在同一溶劑中的溶液。反應時間是30分鐘～4小時，最好是30-90分鐘。由此而得到的通式Ⅰ的酯可以按步驟b)以通常方式用醇堿水溶液進行水解，得到通式Ⅰ的游離羧酸。為此目的，要將酯溶解在低級脂肪醇和水的混合物中，并加入2～6當量，最好是2～4當量的堿。然后將混合物在30～100℃下攪拌。在這樣情況的反應時間是2～24小時，溫度越高反應時間越短。所得到的通式Ⅰ的化合物(其中R2是COOH)可以用已知或有機堿轉化為其醫藥可接受的鹽。鹽的形成可以這樣進行，即將所述通式Ⅰ的化合物溶解在適當的溶劑如水或低級脂族醇中;加入等量的所需堿，充分攪拌，反應完成后真空蒸餾除去溶劑。如果需要，在分離后可進行重結晶。在醫藥上可以使用的鹽是例如金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽(如鈉、鉀、鎂或鈣鹽)。其他醫藥上可用的鹽是例如同樣易于結晶的銨鹽。后者是由氨或有機胺衍生的，這些有機胺例如單、二或三低級(烷基、環烷基或羥烷基)胺，低級亞烷基二胺或者(羥基低級烷基或芳基低級烷基)低級烷基銨堿，其例子是甲基胺、二乙胺、三乙胺、二環己胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥甲基)胺基甲烷、氫氧化芐基三甲基銨等。在步驟b)中得到的游離酸或基鹽可以脫羧得到其中R2是氫的通式Ⅰ的化合物。為此目的，要將原料溶解或懸浮在合適的溶劑諸如環或脂族醚或吡啶，氨水或低級脂族醇中，并且在充分攪拌下在40～90℃，特別是60～80℃下加熱15分鐘至8小時，最好是10～60分鐘。得到的化合物用人們熟知的方法，例如提取、沉淀或重結晶來收集。通式Ⅱ的化合物可以按下列方程式以實施例中的詳細敘述來制備。 通式Ⅲ的磺酰氯或酸酐在文獻中有敘述或者是可以買到的。通式Ⅰ的新化合物以及其當R2是COOH時的醫藥可接受的鹽在活體內以及活體外都對laukotrienes有優越的抑制作用。另外，它們可以抑制腸胃慢性失調，例如節段性回腸炎中的發炎，并且付作用要比已知的leukotriene抑制藥小得多。以這些藥理特性為基礎，這些新化合物可以單獨或與其他活性組分的混合物的形式制成通常的劑型使用，來治療由于白三烯的過剩而引起的疾病，例如哮喘及變態反應。通式Ⅰ的化合物是用于人類的，可以通常方式給藥，例如口服、非腸道或吸入。它的最好是吸入給藥，且日劑量為每千克體重10微克～10毫克，最好是50～500微克。但是根據病人的一般狀況及年齡，哪種通式Ⅰ的物質、疾病的種類以及劑型，可以高于或低于此數量。如果將本專利技術的物質用于預防，其劑量大約與治療時的劑量相同。給藥方式也以吸入給藥為最好。通式Ⅰ的化合物可以單獨給藥，也可以與其他藥學可接受的物質配合起來給藥，其中通式Ⅰ的化合物的含量可以為0.1～99%。通常活性物質與合適的惰性輔助劑和/或賦形劑或稀釋劑形成混合物它們是藥學可接受的溶劑、凝膠、樹膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬酸酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇，石油凍等。藥物制劑可以固體形式如片劑、包衣片劑、栓劑、囊劑等，也可以是液體形式和溶液、懸浮液或乳狀液，也可以是活性物質慢慢放出的組合物的形式，也可以是用于吸入給藥的制劑形式。如果需要，可以滅菌及含有輔助劑如防腐劑、穩定劑或乳化劑、調節滲透壓的鹽等。用于噴霧的制劑除上述物質外還含有推進劑如CO2、N2或鹵代烴。特別是藥物制劑可以使本專利技術的化合物與其他治療性物質組合在一起。并可以用它們再與上述的輔助劑和/或賦形或稀釋劑組合，從而形成復合制劑。實施例15-(2-喹啉基甲氧基)-3-(1，1，1-三氟甲基-磺酰胺基)-2-噻吩羧酸甲酯在室溫下使30.0g(0.095mol)3-氨基-5-(2-喹啉基甲氧基)噻吩-2-羧酸甲酯懸浮在400ml無水二氯甲烷中，攪拌下加入19.3g(0.191mol)無水三乙胺。使該澄清溶冷至0℃。在0℃下50分鐘內將溶解在50ml無水二氯甲烷中的47.1g(0.167mol)三氟甲磺酸酐滴入。加入結束后，反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后加熱至室溫。將棕色的反應溶液用200ml二氯甲烷稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉溶液振蕩提取二次，每次用100ml。二氯甲烷相用鹽酸提取二次，每次用100ml 0.5N鹽酸，然后用50ml飽和碳酸氫鈉溶液振蕩提取。合并有機相在硫酸鈉/活性炭干燥、過濾并蒸發。粗產品(40.5g)用75ml乙醇結晶。產率23.3g棕色結晶(理論產率的55%，無鹽)M.P.108～110℃(乙醇)原料可如下制備O-(2-喹啉基甲基)-S-甲基二硫代碳酸酯使80.0g(0.503mol)2-喹啉甲醇〔V.Bockelheide and W.J.Linn;J.Am.Chem.Soc.76，1286(1954)〕溶解在800ml無水甲醇中，加入94ml的5.4M甲醇鈉溶液(0.506mol)。澄清溶液蒸發并在高真空下干燥。將600ml丙酮加到灰色的結晶產物(89.5g)中，懸浮液攪拌冷卻至0℃，將80.0g(1.051mol)二硫化碳一次加入。該混合物在室溫下再攪拌30分鐘，形成一種澄清溶液。將85.8g(0.602mol)甲基碘一次加入該溶液。將該混合物在40℃下攪拌20分鐘，然后向該反應溶液中加入15g硫化鈉并進行蒸發。殘余物分割為700ml飽和硫化鈉溶液和500ml醚，并且將水相再用乙醚提取二次，每次用300ml。用400ml水將合并的本文檔來自技高網...

【技術保護點】
制備下列通式的新磺酰胺基噻吩的方法＊＊＊［式中，Ｙ是Ｏ或Ｓ，Ａ是單鍵或Ｃ↓［１－５］直鏈或支鏈亞烷基，Ｒ↓［１］是甲基或三氟甲基，Ｒ↓［２］是Ｈ或ＣＯＯＨ或ＣＯＯＲ↓［３］（其中Ｒ↓［３］是Ｃ↓［１－４］烷基）］以及 當Ｒ↓［２］為ＣＯＯＨ時，上述化合物的藥學可接受鹽的制備方法，上述方法的特征在于：ａ）使通式Ⅱ的化合物與通式Ⅲ的化合物在惰性有機溶劑中反應＊＊＊Ⅱ＊＊＊Ⅲ式Ⅱ中，Ｙ是Ｏ或Ｓ，Ｒ↓［２］，是ＣＯＯＲ↓［３］（其中Ｒ↓［３］是Ｃ ↓［１－４］烷基），式Ⅲ中Ａ及Ｒ↓［１］的定義如上，Ｘ是Ｃｌ或－Ｏ－ＳＯ↓［２］－Ａ－Ｒ↓［１］（其中Ａ和Ｒ↓［１］定義如上），ｂ）如需要，將在步驟ａ）中得到的通式Ⅰ的酯（其中Ｙ、Ａ以及Ｒ↓［１］的定義如上，Ｒ↓［２］是ＣＯＯＲ↓［３］ ，Ｒ↓［３］是Ｃ↓［１－４］烷基）水解，得到通式Ｉ的游離酸（其中Ｒ↓［２］是ＣＯＯＨ），如需要，可使其與無機或有機堿反應而轉化為藥學可接受的鹽，ｃ）如需要，可使在步驟ｂ）中得到的通式Ⅰ的游離酸（其中Ｒ↓［２］是ＣＯＯＨ，Ｙ、Ａ和Ｒ↓［１ ］的定義如上）脫羧基，得到其中Ｒ↓［２］為氫的通式Ｉ的化合物。...

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：迪特爾賓德，弗朗茲羅文斯基，諾曼布倫納，休伯特彼得費伯，
申請(專利權)人：化學藥物研究協會，
類型：發明
國別省市：AT[奧地利]