司普替林及其馬來酸鹽的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種司普替林及其馬來酸鹽的合成方法，包括以下步驟：由通式化合物Ｉ和ＩＩ加成反應得到中間體ＩＶ（Ｎ，Ｎ－甲基，丙酸甲酯基－２－苯基－丙酸甲酯－３－胺），中間體ＩＶ在強堿作用下發生Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ縮合反應后，再在強酸溶液中脫羧后得到中間體通式化合物Ｖ（Ｎ－甲基－３－苯基哌啶－４－酮），中間體通式化合物Ｖ與通式化合物ＩＩＩ在有機金屬化合物存在下加成反應得到中間體通式化合物ＶＩ（Ｎ－甲基－３－苯基－４，４－羥基，鄰甲醇基苯基哌啶），中間體通式化合物ＶＩ在多聚磷酸存在下關環得到司普替林，司普替林與馬來酸在有機溶劑中成鹽得到最終產品馬來酸司普替林。本發明專利技術提供的司普替林及其馬來酸鹽的制備方法，原料廉價易得，步驟短，收率高，產品純度高。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及司普替林(Setiptiline)，即2，3，4，9-四氫-2-甲基-111-二苯并環庚并吡啶，及其馬來酸鹽的新的制備方法。本專利技術還涉及可有利地用于 制備司普替林的新型中間體化合物。
技術介紹
馬來酸司普替林為四環類抗抑郁藥，通過阻斷突觸前a 2腎上腺素受體起到抗抑 郁效應，其作用機理與三環類不同，對單胺物質的再攝取無阻滯作用。本品與阿米替林、米 安舍林的抗抑郁效價相等，且特別適用于情緒、思維、意志行為及軀體化障礙。與傳統的三 環類抗抑郁藥相比，具有顯效快、日劑量小、副反應輕的特點。馬來酸司普替林首先由荷蘭 合成，日本持田制藥株式會社研發，于1989年9月在日本首次上市。目前，日本持田制藥株 式會社和日本> 〒^寸新薬(沢井制藥)均有生產，商品名分別為〒* — &錠(Tecipul) 和if y — >錠。韓國于1991年上市該品。批準適應癥為抑郁癥.抑郁狀態。在US4002632中公開了制備司普替林的方法，其合成路線見下圖0004] 該路線反應步驟長，收率低。中間體A在5N鹽酸中回流發生脫羧反應，所得產物 為混合物，無法分離，混合物在多聚磷酸存在下關環得到最終產品，收率低，產品雜質較多， 不易提純。
技術實現思路
針對現有技術的缺陷，本專利技術提供了一條全新的制備司普替林及其馬來酸鹽的合 成路線。選擇了更為廉價易得的起始原料，具有更短的合成路線，減少了操作步驟，最終產 品的純度大于99%。 實現本專利技術的目的技術方案是通過以下步驟實現的1).按現有技術方法制備通式化合物I、通式化合物II和通式化合物III 中間體通式化合物I中間體通式化合物II中間體通式化合物III其中，R1、R2、R3、R4自獨立地代表氫原子、含1 6個碳原子的烷基、含6 12個碳原子的芳基，或含7 18個碳原子的芳烷基。X代表鹵素原子。2).將通式化合物I和I I在有機溶劑或無溶劑存在下進行加成反應，反應完畢后加酸酸化，有機溶劑洗滌水層，水層加堿堿化，有機溶劑萃取，分離，收集得化合物IV Rf v "COOR!中間體通式化合物I 中間體通式化合物II 其中，R1、R2、R3各自獨立地代表氫原子、含1碳原子的芳基，或含7 18個碳原子的芳烷基。coor3中間體通式化合物IV6個碳原子的烷基、含6 12個上述制備方法中，所述有機溶劑選自正己烷、正戊烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯反 應溫度為-10 40°C，反應時間為5 24h。3).中間體通式化合物IV在強堿作用下發生Dieckmarm縮合反應后，再在強酸溶 液中脫羧后得到中間體通式化合物V 中間體通式化合物IV中間體通式化合物V其中，R2代表氫原子、含1 6個碳原子的烷基、含6 12個碳原子的芳基，或含 7 18個碳原子的芳烷基。上述制備方法中，所述強堿選自醇鈉、氫化鈣、氫化鈉。所述強酸選自鹽酸、硫酸。4).中間體通式化合物V與通式化合物III在金屬有機化合物存在下在無水有機 溶劑中發生加成反應得到中間體通式化合物VI 中間體通式化合物6個碳原子的烷基、含6 中間體通式化合物V中間體通式化合物III其中，R2、R4各自獨立地代表氫原子、含1々 子的芳基，或含7 18個碳原子的芳烷基。上述制備方法中，所述金屬有機化合物選自格氏試劑、有機鋰化合物。所述無水有 機溶劑選自乙醚、異丙醚、正丁醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃。5).中間體通式化合物VI在酸性條件下水解后得到R4為氫原子的中間體通式化 合物VII。 中間體通式化合物VI中間體通式化合物VII上述制備方法中，所述酸性條件為鹽酸，有機溶劑選自甲醇、四氫呋喃、異丙醇。66).中間體通式化合物VII在多聚磷酸存在下關環得到目標化合物司普替林。 中間體通式化合物VII上述制備方法中，所述反應溫度為80 150°C，反應時間為1 5h。所述重結晶 溶劑選擇自丙酮、甲醇、乙醇、丙酮/水混合溶劑、甲醇/水混合溶劑、乙醇/水混合溶劑。7).司普替林在有機溶劑中與馬來酸成鹽反應得到馬來酸司普替林成品。上述制備方法中，所述有機溶劑為醇、酯、酮，分別選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙 醇、正丁醇，乙酸乙酯、乙酸正丁酯，丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮。所述重結晶溶劑選擇自丙 酮、甲醇、乙醇、丙酮/水混合溶劑、甲醇/水混合溶劑、乙醇/水混合溶劑。具體實施例方式以下結合實施例，對本專利技術作進一步具體描述，但不局限于此。實施例1N，N_甲基，丙酸甲酯基-2-苯基-丙酸甲酯-3-胺(IV)的制備于室溫下，將2-苯基丙烯酸甲酯53g的正己烷溶液慢慢滴加至3-甲胺基丙酸甲 酯29. 5g的正己烷溶液中，滴加完畢后，40°C攪拌12h，停止反應，冷至室溫，向反應瓶中滴 加入3N鹽酸調節pH 4，50mL乙酸乙酯洗滌一次后，分出水層，向水層中加入50% NaOH水 溶液至不再產生白色混濁，乙酸乙酯lOOmLX3次萃取，合并酯層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸 除溶劑，得中間體IV。實施例2N-甲基-3-苯基哌啶-4-酮(V)的制備向79g 60% NaH的400mL四氫呋喃懸濁液中慢慢滴加入185g中間體IV的100mL 四氫呋喃溶液，約5h滴加完畢，體系加熱至50°C，攪拌反應3h。將反應冷至室溫，加冰浴冷 卻，向體系中慢慢加入水去除剩余的氫化鈉，減壓蒸除四氫呋喃，向反應瓶中加入1L濃鹽 酸，升溫回流反應約24h，停止反應，減壓蒸除部分水，加入200mL乙酸乙酯洗滌一次，洗滌 后的水層用50% NaOH水溶液調節pH ^ 12，乙酸乙酯300mLX 3次萃取水層，合并有機層， 飽和食鹽水洗滌后加無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，殘余物減壓蒸餾，得中間體V。實施例3N-甲基-3-苯基-4，4-羥基，鄰甲醇基苯基哌啶(VI)的制備將15g鄰溴苯甲醇投入三頸瓶中，加270mL無水正丁醚稀釋，冷卻至-10°C，將 64mL正丁基鋰的正己烷溶液(2. 5mol/L)滴加入反應瓶中，滴加完畢后，保持0°C反應3h，再 將10g中間體VI的30mL正丁醚溶液滴加入反應瓶中，滴加完畢后，保持0°C反應24h，反應 完畢后，慢慢加入水淬滅反應，二氯甲烷200mLX 3次萃取水層，合并有機層，飽和食鹽水洗 滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，所得固體用乙酸乙酯正己烷=1 2冷凍浸泡12h，過濾 得中間體VI。實施例4司普替林的制備將18. 4g中間體VI、200g多聚磷酸加入反應瓶中，加熱至100°C，攪拌反應2h，反 應完畢，將反應液傾倒入氫氧化鈉的冰水溶液中，攪拌使固體全部溶解。二氯甲烷150mLX 3 次萃取水層，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，得司普替林粗品。 加入丙酮，加熱溶解后再加入適量水，冷凍靜置析晶，抽濾，水洗，得司普替林產品。實施例5馬來酸司普替林的制備將4g司普替林、60mL甲醇，1.6g順丁烯二酸(馬來酸)加入反應瓶中，升溫至回 流，攪拌反應30min，蒸除約40mL甲醇，剩余溶液冷凍靜置析晶，過濾得馬來酸司普替林粗品。將粗品加入乙醇，加熱溶解，趁熱過濾，濾液冷凍靜置析晶，抽濾，真空干燥后得終 產品馬來酸司普替林。權利要求一種制備司普替林及其馬來酸鹽的方法，包括以下反應步驟1)中間體通式化合物IV在強堿作用下發生Dieckmann縮合本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種制備司普替林及其馬來酸鹽的方法，包括以下反應步驟：　　１）中間體通式化合物Ⅳ在強堿作用下發生Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ縮合反應后，再在強酸溶液中脫羧后得到中間體化合物Ⅴ：　　＊＊＊　　其中，Ｒ１、Ｒ２各自獨立地代表氫原子、甲基、乙基。　　２）中間體通式化合物Ⅴ與通式化合物Ⅲ在金屬有機化合物存在下，在無水溶劑中發生加成反應得到中間體通式化合物Ⅵ，其中，Ｘ代表鹵素原子，Ｒ３代表氫原子、甲基、乙基、甲氧基甲醚基。當Ｒ３代表甲基、乙基、甲氧基甲醚基時，去除保護基后得到關鍵中間體Ⅶ。　　＊＊＊　　３）中間體Ⅶ在催化劑存在下關環得到目標化合物，經重結晶后得到司普替林。　　＊＊＊　　４）司普替林在有機溶劑中與馬來酸成鹽反應，重結晶后得到馬來酸司普替林成品。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳秀權，李蕾蕾，安麗莉，陳逢春，黃衡，鄧蘭，李克江，
申請(專利權)人：四川滇虹醫藥開發有限公司，
類型：發明
國別省市：90[中國|成都]