具有抗癌活性的６－位被單氮雜冠醚修飾的嘌呤類化合物及制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種屬于醫(yī)用的具有抗癌活性的６－位被單氮雜冠醚修飾的嘌呤核苷類新化合物及制備方法。本發(fā)明專利技術(shù)的目的是提供一種具有抗癌活性的新化合物。此化合物（Ⅲ）結(jié)構(gòu)式中Ｒ↑［１］代表Ｈ、鹵素、ＮＨ↓［２］和ＮＲ↑［３］其中的Ｒ↑［３］代表烯丙基、或是乙基取代的烯丙基、或是Ｎ，Ｎ－二烯丙基，Ｒ↑［２］代表Ｈ、芐基或者鹵代芐基、烯丙基、甲基烯丙基、乙基烯丙基或是正丁基。化合物（Ⅲ）及其藥學(xué)上可接受的堿或酸所形成的加成鹽具有抗癌活性。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一類具有抗癌活性的化合物，特別是一種。
技術(shù)介紹
核苷類化合物是目前公認(rèn)的最有抗癌、抗病毒潛能的一類藥物，經(jīng)過修飾的嘌呤環(huán)和嘌呤核苷衍生物在生物化學(xué)和生物學(xué)上有著重要作用。 以分子識(shí)別為基礎(chǔ)的主一客體化學(xué)作為新興交叉學(xué)科，已成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)，冠醚化合物作為其中的一個(gè)重要組成部分，是一類新型的配體，它與自然界中所發(fā)現(xiàn)的大環(huán)抗菌素在結(jié)構(gòu)上有相似之處，它們既具有疏水的外部骨架，又具有親水的可以和金屬離子成鍵的內(nèi)腔，與通常的配體相比，冠醚具有較多的給體原子。 目前，冠醚的合成已比較成熟，但對(duì)于6—位冠醚修飾的嘌呤核苷類化合物的合成，尚未見報(bào)道，鑒于核苷類化合物具有較好的生理活性和冠醚化合物具有較強(qiáng)的配位能力，兩者結(jié)合起來，有望成為一類具有更強(qiáng)生理活性的新型冠醚嘌呤核苷類化合物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供一種。本專利技術(shù)的技術(shù)解決方案是，，其特征在于此化合物(III)具有以下的結(jié)構(gòu) 式中R1代表下列基團(tuán)的一種 H；鹵素；NH2；N，N-二烯丙基 NR3；其中的R3代表烯丙基(—CH2CH＝CH2)，或甲基取代的烯丙基 或是乙基取代的烯丙基 式中R2代表下列基團(tuán)的一種 H；芐基或者鹵代芐基 烯丙基 甲基烯丙基 乙基烯丙基 正丁基 式中n為零，或任一正整數(shù)。 所述化合物(III)及其在藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。 具有抗癌活性的6-位被單氮雜冠醚修飾的嘌呤核苷類新化合物的制備方法，其特征在于有以下合成步驟 (1)、以9位帶有上述R2不同取代基的6-氯嘌呤，2，6-二氯嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2-N，N-二烯丙基-6氯嘌呤，2-N，N-二甲基烯丙基-6氯嘌呤類化合物(I)為原料，分別在微波輻射下，以水為溶劑，與二乙醇胺反應(yīng)，得到6-N，N-二(2-羥乙基)嘌呤類化合物(II)， 合成反應(yīng)方程式如下 其中R1與R2代表的基團(tuán)與化合物(III)相同， (2)、以6-N，N-二(2-羥乙基)嘌呤類化合物(II)為原料，在堿性條件下，在有機(jī)溶劑中，分別與對(duì)乙二醇二對(duì)甲苯磺酸酯，對(duì)甲基苯磺酸一縮二乙二醇雙酯，三甘醇二對(duì)甲苯磺酸酯和對(duì)四甘醇二對(duì)甲苯磺酸酯回流反應(yīng)，6小時(shí)，得到相應(yīng)的6-位被單氮雜冠醚修飾的嘌呤類新化合物(III)， 化學(xué)反應(yīng)式如下 式中的n為0或者任意一正整數(shù)。 所述的有機(jī)溶劑為以下溶劑的一種或者其混合溶劑二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、叔丁醇、乙腈、正己烷、正辛烷、異辛烷、氯仿、吡啶、苯、甲苯。所述的堿性條件下所用的堿性物質(zhì)為以下的一種或者其混合物堿金屬的氫化物、堿金屬的氫氧化物、甲醇鈉、乙醇鈉。本專利技術(shù)與現(xiàn)有技術(shù)比較，所提供的化合物具有抗癌活性強(qiáng)，制備方法綠色、環(huán)保、簡(jiǎn)便、易行的顯著優(yōu)點(diǎn)。 具體實(shí)施例方式 本專利技術(shù)中所涉及的化合物的分子結(jié)構(gòu)式(III)如下 其中R1代表下列基團(tuán)的一種 H；鹵素；NH2；N，N-二烯丙基 NR3；其中的R3代表烯丙基(—CH2CH＝CH2)，或甲基取代的烯丙基 或是乙基取代的烯丙基 其中R2代表下列基團(tuán)的一種 H；芐基或者鹵代芐基 烯丙基 甲基烯丙基 乙基烯丙基 正丁基 n是等于0，或是等于1、2、3……的正整數(shù) 6-位被單氮雜冠醚修飾的嘌呤核苷類新化合物的合成，是按照下列步驟進(jìn)行的 以9位帶有上述R2不同取代基的6-氯嘌呤，2，6-二氯嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2-N，N-二烯丙基-6氯嘌呤，2-N，N-二甲基烯丙基-6氯嘌呤類化合物(I)為原料，分別在微波輻射下，以水為溶劑，與二乙醇胺反應(yīng)，得到6-N，N-二(2-羥乙基)嘌呤類化合物(II)。 合成反應(yīng)方程式如下 以6-N，N-二(2-羥乙基)嘌呤類化合物(II)為原料，在堿性條件下，在有機(jī)溶劑中，分別與乙二醇二對(duì)甲苯磺酸酯，對(duì)甲基苯磺酸一縮二乙二醇雙酯，三甘醇二對(duì)甲苯磺酸酯和對(duì)四甘醇二對(duì)甲苯磺酸酯回流反應(yīng)，得到相應(yīng)的6-位被單氮雜冠醚修飾的嘌呤核苷類新化合物(III)。 化學(xué)反應(yīng)式如下 (1)所用的有機(jī)溶劑可以是二甲基亞砜(DMSO)、或二甲基甲酰胺(DMF)、或四氫呋喃(THF)、或叔丁醇、或乙腈、或正己烷、或正辛烷、或異辛烷、或氯仿、或吡啶、或苯、或甲苯、或上述某幾種溶劑的混合溶劑。 (2)強(qiáng)堿性條件可以用堿金屬的氫化物、或堿金屬的氫氧化物、或甲醇鈉、或乙醇鈉或是以上幾種堿性物質(zhì)的混合物提供。 實(shí)施例1 在50mL圓底燒瓶中加入1mmol 6-N，N-二羥乙基9-烯丙基-2-氯嘌呤，2mmol氫化鈉(60％)和15mL四氫呋喃，室溫?cái)嚢?小時(shí)，升溫至回流，半小時(shí)后，將1.1mmol三甘醇二對(duì)甲苯磺酸酯溶于15mL四氫呋喃中，逐滴加入圓底燒瓶中，回流6小時(shí)，用TLC跟蹤反應(yīng)，終止反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，蒸餾。然后經(jīng)柱層析獲得目標(biāo)化合物N-(9-烯丙基-2-氯嘌呤)-15-冠-5，收率12％。 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.67(s，1H)，6.03-5.93(m，1H)，5·27(d，J＝10.0Hz，1H)，5.17(d，J＝16.8Hz，1H)，4.72(d，J＝5.6Hz，2H)，4.37(d，J＝1.2Hz，2H)，3.87(s，6H)，3.66(s，6H)，3.63(s，6H). 13C NMR(CDCl3，100MHz)δ 154.6，153.7，151.7，138.7，131.7，118.9，118.6，71.0，70.3，70.0，45.5. HRMScalcd for C18H26ClN5O4434.1571，found 434.1572. 實(shí)施例2 在50mL圓底燒瓶中加入1mmol 6-N，N-二羥乙基9-烯丙基-2-氯嘌呤，2mmol氫化鈉(60％)和15mL四氫呋喃，室溫?cái)嚢?小時(shí)，升溫至回流，半小時(shí)后，將1.1mmol四甘醇二對(duì)甲苯磺酸酯溶于15mL四氫呋喃中，逐滴加入圓底燒瓶中，回流6小時(shí)，用TLC跟蹤反應(yīng)，終止反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，蒸餾。然后經(jīng)柱層析獲得目標(biāo)化合物N-(9-烯丙基-2-氯嘌呤)-18-冠-6，收率37％。 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.63(s，1H)，6.00-5.91(m，1H)，5.25(d，J＝10.4Hz，1H)，5.14(d，1H，J＝16.8Hz)，4.70(d，J＝6.0Hz，2H)，4.43(d，J＝1.2Hz，2H)，4.00(s，2H)，3.78(s，2H)，3.65(d，J＝6.4Hz，12H). 13C NMR(CDCl3，100MHz)δ 154.5，153.7，151.6，138.5，131.7，118.8，118.5，70.7，70.4，45.5. HRMScalcd for C20H30ClN5O5478本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
具有抗癌活性的６－位被單氮雜冠醚修飾的嘌呤核苷類新化合物及制備方法，其特征在于此化合物（Ⅲ）具有以下的結(jié)構(gòu)：　＊＊＊　Ⅲ　式中Ｒ↑［１］代表下列基團(tuán)的一種：　Ｈ；鹵素；ＮＨ↓［２］；Ｎ，Ｎ－二烯丙基（＊＊＊）　ＮＲ↑［３］；其中的Ｒ↑［３］代表烯丙基（－ＣＨ↓［２］ＣＨ＝ＣＨ↓［２］），或甲基取代的烯丙基（－ＣＨ↓［２］＊＝ＣＨ↓［２］），或是乙基取代的烯丙基（－ＣＨ↓［２］＊＝ＣＨ↓［２］），　式中Ｒ↑［２］代表下列基團(tuán)的一種：　Ｈ；芐基或者鹵代芐基（＊＊＊）；烯丙基（＊＊＊）；　甲基烯丙基（＊＊＊）；乙基烯丙基（＊＊＊）；　正丁基（＊＊＊）；　式中ｎ為零，或任一正整數(shù)。

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：郭海明，渠桂榮，吳靜，王東超，楊西寧，張新迎，牛紅英，夏然，王菲菲，蔡玉瑛，王秀強(qiáng)，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：河南師范大學(xué)，新鄉(xiāng)拓新生化科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：41[中國|河南]