治療肝衰竭的方法技術

本發明專利技術涉及肝衰竭的治療或預防。本發明專利技術涉及肝衰竭的治療或預防。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】治療肝衰竭的方法


[0001]本專利技術涉及肝衰竭的治療或預防。

技術介紹

[0002]肝衰竭是肝臟不能執行其正常代謝功能的嚴重失能。肝衰竭的表現包括急性肝衰竭、肝硬化和慢加急性肝衰竭。
[0003]急性肝衰竭(ALF)
[0004]術語ALF描述了一種以在沒有預先存在的慢性肝病的情況下肝功能的急性喪失為特征的障礙。ALF也被稱為暴發性肝衰竭、急性肝壞死、爆發性肝壞死和爆發性肝炎。
[0005]ALF是肝細胞突然損傷的一種罕見且嚴重的后果，并且可以在數天或數周內演變成致命結果。對肝細胞的各種損傷導致轉氨酶快速升高、精神狀態改變和凝血擾亂的一致模式?，F有肝病的缺失將ALF與由終末期慢性肝病引起的肝衰竭(失代償性肝硬化和慢加急性肝衰竭，ACLF)區分開。在ALF中，導致肝細胞損傷的物質引起直接毒性壞死或作為較慢過程的細胞凋亡和免疫損傷。從癥狀出現到肝性腦病發作的時間區分了不同形式的急性肝衰竭：被稱為超急性肝衰竭的直接、非常迅速的損傷(數小時內)；和被認為是急性或亞急性的較慢的基于免疫的損傷(數天至數周)。本文所使用的術語“肝性腦病”或HE是指作為肝衰竭的結果而出現意識模糊、意識水平改變和昏迷。在晚期階段，它被稱為肝性昏迷或肝昏迷。
[0006]在發達國家，ALF的5種最常見病因是醋氨酚(對乙酰氨基酚)毒性、局部缺血、藥物誘導的肝損傷、乙型肝炎和自身免疫，它們占病例的近80％。在發展中國家，甲型、乙型和戊型肝炎是ALF的主要病因。ALF的其余病因占總數的不到15％，并包括中暑、妊娠相關損傷(例如妊娠期急性脂肪肝和HELLP[溶血、肝酶升高和低血小板]綜合征)、Budd
?
Chiari綜合征、非肝營養性病毒感染例如單純性皰疹和彌漫性浸潤性惡性腫瘤。
[0007]在不治療的情況下預后不良，因此即時識別和管理急性肝衰竭患者是至關重要的。只要可能，急性肝衰竭患者應該在肝移植中心的重癥監護室中管理。
[0008]肝硬化
[0009]本文所使用的術語“肝硬化”是指以肝組織被纖維化和再生性結節取代，導致肝功能喪失直至失代償為特征的一種病癥。腹水(體液在腹腔中潴留)是與肝硬化失代償相關的最常見并發癥。它與生活質量差、感染風險增加和長期結果不佳有關。其他潛在危及生命的并發癥是肝性腦病(意識模糊和昏迷)和食管靜脈曲張出血。肝硬化具有許多可能的表現。這些體征和癥狀可能是肝細胞衰竭的直接結果，也可能是繼發于由此產生的門靜脈高壓。門靜脈高壓的影響包括脾腫大、胃食管靜脈曲張和作為門靜脈高壓的結果的門靜脈系統與臍周靜脈之間的靜脈側支靜脈的形成而導致的門體側支循環。
[0010]肝硬化被分為兩種臨床類別：代償性和失代償性肝硬化。
[0011]本文所使用的術語“代償性肝硬化”是指肝臟重度疤痕化，但仍能執行許多重要的身體功能?；加写鷥斝愿斡不幕颊吆苌倩驔]有癥狀，并且可以在沒有嚴重臨床并發癥的情況下生存。代償性肝硬化早期階段的患者的特征在于門靜脈高壓水平低并且沒有食管靜
脈曲張。代償性肝硬化晚期階段的患者的特征在于門靜脈高壓水平較高并存在食管靜脈曲張，但沒有腹水和出血。
[0012]本文所使用的術語“失代償性肝硬化”是指肝臟廣泛疤痕化且無法正常發揮作用?；加惺Т鷥斝愿斡不幕颊甙l展出各種癥狀，例如如疲勞、食欲不振、黃疸、體重減輕、腹水和/或水腫、肝性腦病和/或出血。失代償性肝硬化早期階段的患者的特征在于在從未出血的患者中出現腹水，并伴有或不伴有食管靜脈曲張。失代償性肝硬化晚期階段的患者的特征在于單獨的或與出血、細菌感染和/或肝性腦病相伴的更嚴重的腹水?？赡馨l展出與失代償性肝硬化相關的并發癥，例如腹水、水腫、出血問題、骨量和骨密度損失、肝腫大、女性月經不調和男性女型乳房、精神狀態受損、瘙癢、腎衰竭和肌肉萎縮。
[0013]慢加急性肝衰竭(ACLF)
[0014]ACLF也是一種重要的肝臟病癥，在患有已知慢性肝病且肝功能急性惡化的患者中觀察到。
[0015]ACLF是晚期肝硬化或由慢性肝病引起的肝硬化患者中臨床狀況的突然且危及生命的惡化。表征這種綜合征的三個主要特點是：它通常發生在嚴重全身性炎癥的背景中，經常與促炎性誘發事件(例如感染或酒精性肝炎)有密切的時間關系，并與影響肝臟、腎臟、腦、凝血和/或心血管功能的單器官或多器官衰竭有關。器官衰竭使用改良的序貫器官衰竭評估評分(EASL
?
CLIF聯盟器官衰竭評分系統)來鑒定，所述評分系統考慮了肝臟、腎臟和腦的功能以及凝血、循環和呼吸，允許將患者分層為具有不同死亡風險的亞組。根據診斷時器官衰竭的數量，將患者分層為四個預后等級(無慢加急性肝衰竭以及1、2和3級慢加急性肝衰竭)。ACLF的易發性與基礎慢性肝病的嚴重程度(即纖維化進展直至肝硬化)和病因相關。無論慢性肝病的病因是什么，代償性肝硬化都是與ACLF發展相關的主要病癥。膽汁淤積性、代謝性肝病、慢性病毒性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)也屬于基礎慢性肝病。在西方國家，酒精性肝硬化占ACLF的所有基礎肝病的50
?
70％，而與病毒性肝炎相關的肝硬化約占所有病例的約10
?
30％。
[0016]基礎疾病的嚴重程度可以通過終末期肝病模型(MELD)評分來評估。
[0017]ACLF需要在肝硬化和/或慢性肝病的背景中發生的誘發事件，并迅速發展成具有高死亡率的多器官衰竭。誘發事件可能是乙型肝炎的再激活或疊加性病毒性肝炎、酒精、藥物、局部缺血、手術、膿毒癥或特發性的。
[0018]在疾病發作期間，細菌移位可能通過全身炎癥反應綜合征在從代償性肝硬化向失代償性肝硬化(以腹水、靜脈曲張出血、腦病為標志)的發展中發揮關鍵作用。然而，約40％的ACLF患者沒有誘發事件。
[0019]宿主反應決定了損傷的嚴重程度。炎癥和中性粒細胞功能障礙在ACLF的發病機制中至關重要，并且顯著的促炎性細胞因子分布情況導致從穩定的肝硬化向ACLF的轉變。在這些患者中，炎癥反應可能導致免疫失調，這可能容易導致感染，然后進一步加劇促炎性反應，從而導致惡性循環。細胞因子被認為在ACLF中發揮重要作用。已描述了ACLF患者中包括腫瘤壞死因子(TNF)
?
α、sTNF
?
αR1、sTNF
?
αR2、白細胞介素(IL)
?
2、IL
?
2R、IL
?
4、IL
?
6、IL
?
8、IL
?
10和干擾素
?
α在內的幾種細胞因子的血清水平升高。
[0020]高膽紅素血癥幾乎總是存在，并且黃疸被認為是ACLF的基本判據。不同的作者使用不同的黃疸截止值水平，從6
?
20mg/dL的血清膽紅素不等。除了黃疸之外，肝功能障礙的
另一個標志是凝血障礙。肝硬化患者中的凝血測試通常是異常的，這是由于凝血因子的合成受損和消耗增加。持續的肝損傷以不可阻本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種化合物，其選自硝唑尼特(NTZ)、替唑尼特(TZ)、替唑尼特葡萄糖苷酸(TZG)及其藥學上可接受的鹽，用于在有需要的受試者中治療或預防選自慢加急性肝衰竭(ACLF)和急性肝衰竭(ALF)的肝衰竭的方法中。2.根據權利要求1所述的用途的化合物，其用于治療或預防ACLF的方法中。3.根據權利要求1或2所述的用途的化合物，其用于治療ACLF的方法中。4.根據權利要求1至3中的任一項所述的用途的化合物，其用于在患有ACLF的受試者中預防從代償性肝硬化進展為失代償性肝硬化的方法中。5.根據權利要求1所述的用途的化合物，其中所述受試者患有ACLF和代償性肝硬化。6.根據權利要求1所述的用途的化合物，其中所述受試者患有ACLF和失代償性肝硬化。7.根據權利要求1所述的用途的化合物，其用于在患有ACLF的受試者中將失代償性肝硬化逆轉為代償性肝硬化的方法中。8.根據權利要求1至7中的任一項所述的用途的化合物，其中所述受試者患有2或3級ACLF。9.根據權利要求1至8中的任一項所述的用途的化合物，其中所述受試者具有至少一種ACLF誘發事件。10.根據權利要求9所述的用途的化合物，其中所述誘發事件選自酒精性肝炎，細菌、真菌或病毒感染，膿毒癥，中毒，內臟出血和藥物誘導的肝功能不全。11.根據權利要求1至8中的任一項所述的用途的化合物，其中所述受試者患有由肝誘發條件或肝外誘發條件引起的ACLF。12.根據權利要求1至11中的任一項所述的用途的化合物，其用于在患有ACLF的受試者中預防肝失代償的方法中。13.根據權利要求1所述的用途的化合物，其用于治療或預防ALF的方法中。14.根...

【專利技術屬性】
技術研發人員：菲利普，
申請(專利權)人：基恩菲特公司，
類型：發明
國別省市：